2004 Fiscal Year Annual Research Report
天然物由来の新規有機化合物のスクリーニングによる新しい大腸癌化学発癌予防法の開発
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16590571
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
柴田 浩行 東北大学, 大学病院, 講師 (50260071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩渕 好治 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20211766)
加藤 誠之 東北大学, 大学病院, 助手 (60333887)
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| Keywords | 化学発癌予防 / 大腸癌 |
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| Research Abstract |
1.マウスモデルを用いた高脂肪食負荷によるヒトAPC遺伝子への変異導入形式の解析;高脂肪食負荷により腫瘍形成率に有意な差を認めなていない。
2.天然物由来の新規合成有機化合物ライブラリーを用いた化学発癌予防剤のスクリーニング;岩渕らが樹立した2000種類を超えるライブラリーより化学発癌予防活性が知られているCurcuminに類似した化合物を31個ピックアップした。これらの化合物の細胞増殖抑制活性についてDLD-1、HCT116、SW620などの大腸癌細胞株に対して検討したところ、GO-035にCurcuminの約10倍強い細胞増殖抑制活性が認められ、細胞周期のG2/M期にアレストさせることが示された。12個の化合物を新たに合成したところYO-16にCurcuminの10〜20倍強い細胞増殖抑制活性が認められた。さらに24個の第3次化合物の合成を行いYO-30、YO-31にGO-035と同等の細胞増殖抑制活性が認められ、また水溶性の点でもYO-16と比較して著しい改善が見られた。これらの細胞増殖抑制活性は5-FU、CDDPやCPT-11などの抗癌剤の2〜10倍強い活性を示した。また、胃癌、肺癌、乳癌などの癌細胞株に対しても既存の抗癌剤の2〜15倍強い細胞増殖抑制効果を示した。これらの作用メカニズムを明らかにするために細胞周期、WNTパスウェイ、アポトーシスなどに関連する分子に対する影響を調べ、CYCLIN-D1、beta-CATENIN、ERBB2などの発現をタンパク質レベルで抑制し、この抑制過程でCASPASE3/8が重要なkey moleculeであることが判明した。薬剤処理による遺伝子発現プロファイルをcDNAマイクロアレイ(44K)を用いて網羅的に解析し、2倍以上の発現上昇を認める遺伝子422個と2倍以上の発現低下を認める遺伝1595個を同定した。
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