2005 Fiscal Year Annual Research Report
インターフェロン応答性アポトーシス調節遺伝子の同定と肝細胞癌治療への応用
| Project/Area Number |
16590632
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
樋口 肇 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20306682)
|
|---|
| Keywords | interferon / hepatocellular carcinoma / cyclooxygenase-2 / TRAIL / Death Receptor / apoptosis / caspase |
|---|
| Research Abstract |
ヒト肝細胞癌株HuH-7、HepG2、PLC/PRF5にインターフェロン(IFN)-α(0-1000 units/ml)およびIFN-β(0-1000 units/ml)を投与し、IFNによるアポトーシス関連遺伝子の発現変化を解析した。その結果、Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)およびその受容体であるTRAIL-receptor 2 (TRAIL-R2)/death receptor 5 (DR5) mRNAの著しい増加が確認された。また、抗アポトーシスシグナルの中では、cyclooxygenase-2 (COX-2) mRNAの発現増強が認められた。IFNの投与は抗癌剤(5-FU)による肝癌細胞アポトーシスを増強した。IFN-βはIFN-αとの比較検討において、より強いアポトーシス増強効果を示した。IFN投与下におけるTRAIL/TRAIL受容体依存性アポトーシスシグナルを解析したところ、caspase-8依存性のdeath receptor経路の活性化が起こっていることが確認された。IFNによるTRAIL/TRAIL受容体シグナルの活性化と同時に、抗アポトーシスシグナルであるCOX-2の発現増強が起こっていたことより、肝細胞癌における主要な抗アポトーシスシグナルはCOX-2依存性経路により介在されると考えた。COX-2阻害剤NS-398をIFNと同時投与したところ、著しいアポトーシスの誘導が認められた。
ヌードマウスを用いた腫瘍皮下移植モデルによる検討では、COX-2阻害剤NS-398投与あるいはIFN-βの投与により、有意な腫瘍増殖抑制(50% inhibitionおよび46% inhibition)を認め、NS-398とIFN-βの同時投与により著しい腫瘍増殖抑制(86% inhibition)を認めた。
|
-
[Journal Article] Cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor and interferon-beta synergistically induce apoptosis in human hepatoma cells in vitro and in vivo
Author(s)
Nobuhiro Nakamoto, Hajime Higuchi, Hideaki Kanamori, Hitomi Horikawa, Satoshi Kurita, Tetsuya Masuda, Shinichiro Tada, Tiromasa Takaishi, Kyoko Toda, Takaya Yamada, Naoki Kumagai, Hidetsugu Saito, Toshifumi Hibi
-
Journal Title
