2005 Fiscal Year Annual Research Report
ヘパリンコファクターIIの新規動脈硬化・血栓症抑制作用の発見と臨床応用に関する研究
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16590692
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
東 博之 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (10241275)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三ツ井 貴夫 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80294726)
赤池 雅史 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (90271080)
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| Keywords | トロンビン / ヘパリンコファクターII / 動脈硬化 / 冠動脈インターベンション / ノックアウトマウス / 血管リモデリング / 血管平滑筋細胞 / トロンビン受容体 |
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| Research Abstract |
我々は二つの臨床研究を行い、ヘパリンコファクターII(HCII)の生理機能を初めて明らかにしてきた。即ち、(1)PCIを受けた134症例について解析した結果、PCI後のステント再狭窄率はHCII活性が110%以上の患者では6.7%(3/45)、80-110%では18.5%(15/81)、さらに80%未満では30.0%(12/40)と、110%以上の患者では80%未満の患者に比べ有意に(p=0.0039)再狭窄率が低下すること(Circulation,2004;109:481-486)、(2)既に何らかの動脈硬化の危険因子を有する40-91歳の306名についてHCII活性と頚動脈内膜中膜肥厚度(IMT)でみた動脈硬化病変進行度との関連性について解析した結果、HCII活性が低下するにつれてIMTの厚さが強くなるという負の相関を認め、多変量解析でもHCIIはIMTを抑制させる因子であること(Circulation,2004;109:2761-2765)、である。
一方、HCIIノックアウトマウスを用いて大腿動脈カフ傷害モデルを作製し、惹起された動脈硬化がヒト純化HCIIの補充で抑制できるか、について解析を進めた。その結果、ヘテロHCIIノックアウトマウスはカフ傷害により内膜・中膜比が0.78±0.22と野生型マウスでの0.25±0.06に比べ著明に増加し、また外膜・中膜比も2.55±0.41と野生型の1.33±0.18に比べ有意に増加しており、HCIIの低下によりカフ傷害により動脈の内膜と外膜の著明な肥厚が惹起されることが示された。さらに、これらの大腿動脈カフ傷害モデルマウスにヒト純化HCII(45mg/kg)を腹腔内投与することによりヘテロHCIIノックアウトマウスでの血中HCII活性は直後には約200%にまで増加し、48時間以上HCII活性を100%以上に維持できる結果を得た。
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