アンジオテンシン受容体ノックアウト・マウスを用いた心臓リモデリングの解析

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16590715
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 吉川 勉 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (20174906)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 目黒 知己 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (90219957) ; 安斎 俊久 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60232089) ; 菅野 康夫 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00317124) ; 河野 隆志 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60327509)
• Keywords: 圧負荷心肥大 / アルドステロン / アンジオテンシン / ノックアウト・マウス

Research Abstract

生後3週令の野生型(WT)およびアンジオテンシン受容体ノックアウト・マウス(KO)において、大動脈狭窄(TAC)による圧負荷肥大心を作成した。それぞれ無治療群とアルドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトン20mg/kg/day投与群に無作為割付した。4週後に心エコー検査と血行動態測定を行った。左室心筋からRNAを抽出し、心肥大・線維化に関わる遺伝子レベルをRT-PCR法によって測定した。圧負荷群における上行大動脈・下行大動脈圧較差は約80mmHgで、各群に差はなかった。WTマウスにおいて4週後に心重量はsham手術施行群に比べて圧負荷群で高値であった。心エコー検査による左室拡張末期径はWT-TAC群でWT-sham群に比べて大であった。KO-TAC群とKO-sham群で差はなかった。収縮末期径はWT及びKOの圧負荷群において各々のsham群より大であった。左室内径短縮率はsham手術施行群に比べて、圧負荷群で低値であった。KOマウスにおいても圧負荷群において左室内径短縮率は低値であった。左室重量、右室重量及び肺重量もWT及びKOマウスのTAC群において大であった。KOマウスにおいても認められたTACによるこれらの変化はスピロノラクトンによって抑制された。WT及びKOマウスにおいてTACによって心臓内脳性ナトリウム利尿ペプチドのmRNAは増加した。タイプIコラーゲンmRNAレベルはWT及びKOマウスのTAC群において増加したが、タイプIIIコラーゲンは変化しなかった。Transfoming growth factor-beta1のmRNAはWTおよびKOマウスのTAC群において増加した。Connective tissue growth factorのmRNAレベルもWTおよびKOマウスのTACによって増加した。Tissue inhibitor of metalloproteinase 1および2もWTおよびKOマウスのTACによって増加した。スピロノラクトンはKOマウスにおける圧負荷によるこれら遺伝子発現を完全に抑制した。以上の成果から、マウスにおける圧負荷心肥大にはアンジオテンシンIIを介さないアルドステロンが関与することが明らかとなった。現在心臓内アルドステロン産生酵素CYP11B2の遺伝子発現とアルドステロン含量について検討中である。