2006 Fiscal Year Annual Research Report
アデニル酸シクラーゼサブタイプによる心機能調節とその選択的抑制薬による心不全治療
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16590719
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
奥村 敏 横浜市立大学, 医学部, 助手 (60233475)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
佐藤 直樹 日本医科大学, 医学部, 講師 (70291721)
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| Keywords | アデニル酸シクラーゼ / ノックアウトマウス / イソプロテレノール / Desensitization / mRNA |
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| Research Abstract |
[背景]平成17年度に我々は心臓特異的発現を示す5型アデニル酸シクラーゼ(AC5)のノックアウトマウス(AC5-KO)にOsmotic mini-pumpを用いてイソプロテレノールの慢性投与(ISO;60mg/kg/day for 7 days)を行うと心臓特異的サブタイプAC6とAC5のタンパクレベルでの発現量はAC6に関しては正常型(WT)、AC5-KOとも減少していたが、AC5では上昇している所見を明らかにした。以上の結果から我々は以下の仮説をたてた。
[仮説]1)AC5はDesensitizationに対してACの他のサブタイプに比べて抵抗性を有するためAC5KOのほうがDesensitizationが効果的に生じる2)慢性カテコラミン刺激後のAC5の発現上昇はPosttranscriptionalレベルで行われている。
[方法]平成18年度は慢性カテコラミン刺激終了後ポンプを取り出しISOが体内から完全にウオッシュアウトされた翌日にISOを急速投与(0.13,0.27,0.40μg/kg/min for 5min)後に心エコーを用いて心機能(LVEF)を測定した。実験終了後に心臓を摘出してACのmRNAの発現量を検討したところ、我々の以前の報告と一致して(J Clin Invest 93;2224-9,1994)AC5,AC6ともに慢性カテコラミン刺激後では低下していた。
[結果]1)WTでは濃度依存性的にLVEFが増加したのに対して、AC5-KOではISOに対する反応性が低下しており生理学的にDesensitizationがWTよりもAC5-KOで効果的に生じていることが明らかになった。2)以上のメカニズムの主要な要因は慢性カテコラミン刺激後にAC5の発現量がタンパクレベルで上昇することであり、その発現調節はPosttranscriptional regulationであることが明らかになった。
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