喫煙COPDの肺胞マクロファージにおける転写因子MafBの役割の探究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16590733
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 柴田 陽光 山形大学, 医学部, 助手 (60333978)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐田 誠 山形大学, 医学部, 講師 (00280892) ; 高畠 典明 山形大学, 医学部, 助手 (80344795)
• Keywords: 肺胞マクロファージ / 転写因子 / MafB / 喫煙 / 肺気腫

Research Abstract

肺気腫は肺胞壁の破壊および肺胞マクロファージ数の増加を病理的特徴し、その9割は喫煙が原因であると考えられている。近年の研究において、喫煙により活性化された肺胞マクロファージがその病態の進展に重要であることが理解されてきている。その活性は亢進しさらにタバコ煙の毒性のも関わらずその寿命が著明に延長していることが報告されている。一方、MafBはマクロファージの機能を調節する転写因子として知られているが、その肺気腫の病態にどのように関与するかは検討されていなかった。そこで我々はそのことを検討するために、マウスへ6ヶ月にわたる喫煙負荷を施し肺気腫をマウスを作製し、回収した肺胞マクロファージよりMafBの発現を解析した。喫煙負荷マウス肺胞マクロファージでは転写因子MafBの発現はRNAおよび蛋白レベルにて有意に亢進しており、肺胞マクロファージの核蛋白中ではその転写活性が亢進していた。さらに我々はたばこ煙成分のなかでも酸化脂質の終末産物である4-ハイドロキシ2-ノネナールがMafBの発現を誘導することを見出した。転写因子MafBの機能を探究するため、マクロファージ細胞株にプラスミドベクターを用いてMafB強制発現細胞株とMafB shRNA発現細胞株を作製した。MafB過剰発現はタバコ煙負荷後の細胞の生存率を有意に亢進し、これはアポトーシスの抑制によることが判明した。さらにMafB過剰発現はタバコ煙負荷後のカスパーゼ3の活性上昇を抑制することが示された。よって、喫煙COPDにおいては肺胞マクロファージで転写因子MafBの発現が亢進することによりアポトーシスが抑制され、その寿命が延長している可能性が示された。