2004 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白尿の新しい機序:酸化ストレスによる糸球体基底膜のシャント形成
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16590780
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤乗 嗣泰 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50292917)
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| Keywords | 蛋白尿 / 糸球体基底膜 / 酸化ストレス / NADPH oxidase / diabetic nephropathy / nitric oxide / superoxide |
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| Research Abstract |
蛋白尿の機序を検討するため糖尿病性腎症初期の微量アルブミン尿とNADPH oxidaseによる酸化ストレスの関係を調べた。apocyninはNADPHoxidaseのcytosolic componentが細胞膜のcomponentにmembrane translocationするのを抑制し糸球体内superoxide産生を抑制し、糸球体での蛋白濾過を抑制する(Kidney Int 67(5),2005)。NADPH oxidaseの直接的な抑制は蛋白尿の減少に有効な治療法である(Curr Hypertens Rev 1(1),2005)。また、p38MAPKの阻害薬はIL-1,TNF-αの産生抑制を介してNADPH oxidaseを抑制し、尿蛋白抑制に作用する(J Hypertens23(1),2005)。
糖尿病に高脂血症を併発したラツトでは酸化ストレスの腎での産生が相乗的に増加し、その時、糸球体内にマクロファージの浸潤が増加する(Kidney Int 65(3),2004)。糸球体内マクロファージは酸化ストレスやcollagenase産生などを介して糸球体基底膜のシャントや断列をきたし、高分子蛋白のリークの原因となると考えられる。
高分子蛋白尿に糸球体基底膜のシャントや基底膜断裂が重要であることはヒト腎生検組織のPAM染色で検討でも症例が少ないが確認されつつある。
この高分子蛋白のシャント仮説を証明するために蛋白分子の選択性の良い微小変化型ネフローゼ症候群のモデルのPAN腎症および蛋白選択性の悪いnephrotoxic nephritisモデルを作製し、FITC標識アルブミンと高分子のRodamin標識IgGを静注し、それぞれのクリアランスを測定し検討中である。
糸球体GBM断裂の機序として浸潤白血球や糸球体上皮細胞による酸化ストレスの局所での産生増大を電顕レベルで検討している。
糸球体、特にpodocyteに発現するNADPH oxidaseは酸化ストレスにより糸球体基底膜を障害しシャントや断列を形成し高分子蛋白尿の機序として重要である。糸球体podocyteのNADPH oxidaseの制御は蛋白尿抑制の新しい治療戦略として重要である(Curr Hypertens Rev 1(1),2005)。
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[Journal Article] Eplerenone shows renoprotective effect by reducing LOX-1 mediated adhesion molecule, PKC e-MAPK-p90RSK, and Rho-kinase pathway.2005
Author(s)
Kobayashi N, Hara K, Tojo A, Onozato ML, Honda T, Yoshida K, Mita S, Tsubokou Y, Matsuoka H
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Journal Title
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