2005 Fiscal Year Annual Research Report
タウ蛋白のリン酸化・脱リン酸化酵素複合体を介する痴呆脳神経細胞変性の病態解析
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16590827
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
川又 敏男 神戸大学, 医学部, 教授 (70214690)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 潔 神戸大学, 医学系研究科, 教授 (80116251)
小野 功貴 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (10243297)
向井 秀幸 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 助教授 (80252758)
高橋 美樹子 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 講師 (90324938)
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| Keywords | 認知症 / アルツハイマー病 / 神経細胞死 / タウ蛋白 / 蛋白リン酸化酵素 / 蛋白脱リン酸化酵素 / 細胞内シグナル伝達 / 遺伝子異常 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー型認知症(AD)や前頭側頭型認知症(FTD)では病態背景にタウ蛋白代謝異常が存在し、疾患進行に伴いシナプス変性を含む進行性機能障害を示しながら脳の広汎な神経細胞死に至る。このようなタウ蛋白代謝異常とその下流の神経細胞変性との関連を明らかにするため、タウ分子の機能調節に関与するリン酸化酵素(PKN・PKC・PKAなど)・脱リン酸化酵素(PP2B・PP2Aなど)と活性複合体を形成する巨大蛋白分子Centrosomal and Golgi PKN anchoring protein (CG-NAP)の培養ニューロンおよび脳内の分子局在を検討した。初代培養神経細胞では上皮性培養細胞と異なり、CG-NAPは明らかな中心体局在を示さず細胞体(細胞質)および神経突起近位部に分布していた。そこで、ADあるいはFTDの認知症患者脳組織におけるCG-NAP局在を高感度免疫組織化学法により解析した。その結果ヒト脳組織でCG-NAPは、血管やアストロサイト・ミクログリア・乏突起膠細胞に染色されず、成体マウス・ラット脳組織と同様に脳内各部位でニューロンに限局して免疫反応性が存在し、その分布は主として細胞体の細胞質、樹状突起あるいは神経軸索の近位部に観察された。また、ADでは老人斑内外の変性神経突起や神経細胞内原線維変化(タングル)に、FTDでは腫大した変性神経細胞に蓄積を認めた。
さらに認知症発症に先行するパーキンソニズムを臨床的特徴とする家族性早発性認知症家系を解析し、遺伝子異常を発見すると共に17同胞のうち発症した3名の患者脳組織の表現型変動を明らかにした。タウ遺伝子エクソン10でCからTへの塩基変異、コドン301プロリンからセリンへのアミノ酸置換を発見し、前頭葉・側頭葉皮質と共に黒質・淡蒼球・視床下核など出力部を中心とする基底核回路系に強い神経・グリア細胞の変性を認めた。
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