2006 Fiscal Year Annual Research Report
血管壁細胞NAD(P)Hオキシダーゼを標的とした糖尿病合併症治療の新戦略
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16590888
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
井口 登與志 九州大学, 大学病院, 講師 (00294926)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 邦久 九州大学, 大学院医学研究院, 助手 (30335963)
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| Keywords | 糖尿病 / 血管合併症 / 膵β細胞 / 酸化ストレス / NAD(P)Hオキシダーゼ / プロテインキナーゼC / レニンンアンジオテンシン |
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| Research Abstract |
糖尿病血管壁における酸化ストレス充進の機序として血管壁NAD(P)Hオキシダーゼ活性化の重要性を報告してきたが、その機序として高血糖とともに組織レニンアンギオテンシン系充進によるNAD(P)Hオキシダーゼ発現増加を明らかにした。
2型糖尿病モデル動物を用いた検討でも膵島においてNAD(P)Hオキシダーゼの発現増加と酸化ストレスの充進を認め、興味あることにアンギオテンシン受容体(AT1)拮抗薬の投与により2型糖尿病モデル膵島におけるNAD(P)Hオキシダーゼ発現増加と酸化ストレス充進の改善およびβ細胞の保護効果を認めることを報告した。2型糖尿病モデル膵島におけるNAD(P)Hオキシダーゼ発現増加に血管壁と同様に高血糖とともに組織レニンアンギオテンシン系充進の関与が推定された。そこで、組織レニンアンギオテンシン系の重要な役割を果たしているキマーゼおよび組織アンギテンシン変換酵素(ACE)の発現動態について糖尿病動物の心血管組織および膵島において検討した。糖尿病動物の心、腎および膵島において明らかなキマーゼ発現増加を認める新知見を得ており、糖尿病における心血管障害およびβ細胞障害進展抑制のための新たな治療ターゲットとなる可能性が示唆された。
そこで更に、これらのNAD(P)Hオキシダーゼ活性化機序をターゲットとした糖尿病血管合併症治療薬の可能性について糖尿病動物を用い検討した。スタチンは腎NAD(P)HオキシダーゼNOX4の発現充進を改善し、糖尿病動物腎における酸化ストレスを改善し、蛋白尿の改善とともに腎組織の異常を改善することを示した。また、生体内物質であるビリルビンにラジカルスカベンジ作用とともにNAD(P)Hオキシダーゼ活性抑制作用があることを見いだし、疫学研究により、体質性黄疸を呈するGilbert症候群を合併した糖尿病患者では、網膜症、啓集、虚血性心疾患が著明に低率である新知見を見いだした。これらの新知見をもとに、現在NAD(P)Hオキシダーゼ活性化機序をターゲットとした創薬を展開している。
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