2005 Fiscal Year Annual Research Report
MLLと結合するポリコーム遺伝子群産物BMI-1の白血病における役割と意義
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16590931
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| Research Institution | Aichi Cancer Center |
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Principal Investigator |
山本 一仁 愛知県がんセンター(研究所), 遺伝子医療研究部, 研究員 (60250247)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
直江 知樹 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
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| Keywords | BMI-1 / 分化 / 増殖 / アポトーシス / マウス移植モデル |
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| Research Abstract |
ポリコーム群遺伝子BMI-1は幹細胞の自己複製や分化制御に関わっていることが報告されている。また、bmi-1はマウス白血病の維持に関わっていること、ヒトBMI-1が位置する染色体10p13領域は造血器腫瘍において転座や増幅が認められていることから、BMI-1が白血病細胞において何らかの脱制御を受けている可能性が示唆される。我々はこれまでにFAB分類M0に分類されるより未熟な急性骨髄性白血病にBMI-1が有意差をもって高い発現をしていることを示してきた(Sawa M. et al.)。
BMI-1が白血病の増殖、分化、細胞死に与える影響をIL-3依存性マウス白血病細胞株32D細胞にBMI-1を発現させ検討した。レトロウイルスを用いてBMI-1を32D細胞に導入後、共発現しているGFPの割合を経時的に調べたところ、IL-3が5ng/ml条件下では、GFP陽性細胞の割合に変化を認めなかったが、0.1ng/ml IL-3条件下では、GFP陽性細胞が次第に増加した(18%→day30:64%)。MTTアッセイ法でも、0.1ng/ml IL-3の培養条件ではコントロールに比べてBMI-1導入細胞にgrowth advantageが認められることが確かめられた。IL-3を完全に除去すると、BMI-1導入細胞、コントロール共に増殖を認めず、共にアポトーシスを起こしていた。G-CSFによる分化に及ぼす影響を調べたところ、BMI-1導入細胞ではコントロールに比べて形態学的にも、分子マーカー上も、より未熟性を維持していた。以上より、BMI-1は、1)IL-3除去による細胞死を回避できないこと、2)低濃度IL-3存在下でgrowth advantageを与えること、3)G-CSFによる分化をブロックすること、が示された(Hishida A et al.,投稿中)。
また、BMI-1高発現白血病患者検体を用いて、NOGマウス移植モデルを作製した(Ninomiya M et al.)。このマウスは、今後、BMI-1高発現白血病の病態の解析及び治療モデルとして役立つ。
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