2004 Fiscal Year Annual Research Report
白血病に対する薬剤耐性機構の解明と新たな分子標的治療戦略の構築
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16590959
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
大嶺 謙 自治医科大学, 医学部, 助手 (90316521)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 正 自治医科大学, 医学部, 助教授 (40237483)
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 薬剤耐性 / imatinib / RhoA / UCN-01 |
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| Research Abstract |
Imatinibは慢性骨髄性白血病に対する有用な分子標的薬であるが、耐性の出現が臨床的に問題となる。従って、耐性機序の解明と有効な克服法の開発が重要な課題である。
1.DNAマイクロアレイ法による、BCR/ABL陽性白血病細胞株KCL22とimatinib耐性株KCL22/SRとの遺伝子発現プロフィールの比較から、情報伝達系関連分子RhoAの耐性株における高発現が明らかとなった。本研究では、新たなimatinib耐性株K562/SRとKU812/SRにおけるRhoAの発現をWestern blot法を解析し、特にKU812/SRで発現がきわめて増強していることを見いだした。さらに、RhoAのimatinib感受性における役割を明確にするため、siRNAによるRhoA発現抑制の影響について検討している。そのため、KU812/SRに対するsiRNAの導入条件の決定を行なった。次に、imatinib耐性株と親株におけるRac1,Cdc42等の低分子量G蛋白質(G protein)群とその下流にある分子群の発現について、Western blot法により比較検討した。その結果、明らかに発現量に差のある分子は見いだし得なかった。
2.Imatinib感受性および耐性BCR/ABL陽性細胞株を用いて、imatinibと新規Chk1阻害薬UCN-01との併用効果について検討した。その結果、併用によってもアポトーシスの誘導がみられず、一方でG_0G_1期にある細胞比率の増加を認めた。さらにSteel-Peckham法によるisobologramで細胞増殖に対する効果を検討した結果、何れの細胞株でも相乗的増殖抑制効果は認められず、一部の細胞株ではむしろ拮抗的に作用した。従って、細胞周期に抑制的に作用する分子標的薬はimatinibの作用を阻害する可能性がある。
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Research Products
(4 results)
