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2005 Fiscal Year Annual Research Report

白血病に対する薬剤耐性機構の解明と新たな分子標的治療戦略の構築

Research Project

Project/Area Number 16590959
Research InstitutionJICHI MEDICAL SCHOOL

Principal Investigator

大嶺 謙  自治医科大学, 医学部, 助手 (90316521)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永井 正  自治医科大学, 医学部, 助教授 (40237483)
Keywords薬剤耐性 / imatinib / RhoA / Nrf2 / Faenesyltransferase阻害薬
Research Abstract

我々はこれまでにimatinib耐性細胞株KCL22SRをクローニングし、a)BCR/ABLの下流に存在する情報伝達系の調節異常と耐性との関連、b)低分子量G蛋白質RhoAの耐性細胞における発現増強等を見いだした。更にNrf2転写因子がimatinib耐性に関与しているという興味深い知見も得られている。本研究では、imatinib耐性機序についてRhoA、Nrf2との関連に着目した。また、新規分子標的薬によるimatinib耐性解除の可能性について分子レベルで検討した。
1.今回新たにimatinib耐性株K562/SRおよびKU812/SRをクローニングした。imatinib耐性株におけるRhoAの発現を解析したところ、特にKU812/SRで著明に増強していることを見いだした。次に、imatinib耐性株と親株におけるRac1,Cdc42等の低分子量G蛋白質(G protein)群とその下流にある分子群の発現について検討したが、明らかに発現量に差のある分子は見いだし得なかった。
2.最近、Nrf2の活性がヘムによって調節されるという報告がなされた。KCL22細胞にヘミンを添加するとimatinibによるアポトーシス関連因子の誘導が阻害され、用量依存的にimatinibに対する耐性が増加した。この揚合、1)Nrf2による転写活性、2)Nrf2によって発現が調節されるγ-GCSおよびHO-1の発現増強が観察され、siRNAによるNrf2の発現抑制により、ヘミンによるimatinib耐性増加が部分的に解除された。また、ヘム合成系の阻害薬サクシニルアセトンをKCL22/SRおよびKU812/SRに添加するとimatinibに対する感受性が部分的に回復した。従って、ヘムがNrf2活性を介してimatinib感受性を調節しているものと思われた。
3.Faenesyltransferase阻害薬R115777との併用により全てのimatinib耐性細胞株において1)相乗的な細胞増殖抑制2)アポトーシスの誘導および3)G_0G_1期にある細胞比率の増加が認められた。しかし、細胞によりアポトーシス誘導の程度には差がみられたことから、それぞれの細胞による反応の多様性が示唆された。

  • Research Products

    (2 results)

All 2005

All Journal Article (2 results)

  • [Journal Article] Relative importance of apoptosis and cell cycle blockage in the synergistic effect of combined R115777 and imatinib treatment in BCR/ABL-positive cell lines.2005

    • Author(s)
      Miyosi, T.
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology 69

      Pages: 1585-1594

  • [Journal Article] Iron deficiency anemia with marked thrombocytosis complicated by central retinal vein occlusion.2005

    • Author(s)
      Nagai, T.
    • Journal Title

      Internal Medicine 44・10

      Pages: 1090-1092

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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