2005 Fiscal Year Annual Research Report
関節リウマチにおけるToll様受容体を介したマクロファージ活性化機構の解明
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16590982
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
山村 昌弘 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (80252956)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 文男 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (40362967)
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| Keywords | 関節リウマチ / 単球・マクロファージ / Toll様受容体(TLR) / CD16 / 腫瘍壊死因子(TNF-α) / 熱ショック蛋白(Hsp60) / NF-κB / p38-MAPキナーゼ |
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| Research Abstract |
関節リウマチ(RA)末梢血にはCD16を発現する単球が増加し、これらCD16+単球は接着因子やケモカイン受容体とともにToll様受容体(Toll-like receptor ; TLR)のTLR2とTLR4を強く発現していた。RA滑膜組織ではCD16+マクロファージは表層に局在し、TLR2を強く発現していた。TLR2の発現誘導にはM-CSFとIL-10による活性化が重要であった。TLR2リガンドによる刺激により単球・マクロファージは腫瘍壊死因子(TNF-α)などの炎症性サイトカインを産生し、また免疫応答補助分子であるCD80やCD86の発現を増強した。この反応はIII型Fcγ受容体(CD16)の活性化により相乗的に増強された。内因的TLRリガンドであるHsp60によるマクロファージのTNF-α産生にはTLR2とTLR4が関与していた。
CD16+単球・マクロファージにおいて、TLR2活性化によりMyD88依存性の転写因子NF-κBとMAPキナーゼの活性化が誘導された。MAPキナーゼではp38キナーゼが最も重要で、p38キナーゼ阻害薬によりマクロファージのTNF-α産生は著明に抑制された。その主要な役割は転写後のmRNA安定化と翻訳促進であることが示唆された。TLR2およびTLR4特異的リガンドにより活性化される遺伝子群には類似しているものが多かったが、一部にそれぞれに特異的な遺伝子群の活性化が起こっていることが判明した。
以上より、RA滑膜の高度分化型CD16+マクロファージはHsp60など内因的TLRリガンドにより活性化され、その主要なシグナル伝達経路はNF-κBとp38-MAPキナーゼの活性化であることが明らかになった。
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