2004 Fiscal Year Annual Research Report

統合失調症の新規薬物療法開発をめざしたD‐セリン脳内代謝機構の解明

Research Project

Project/Area Number	16591125
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	山本直樹東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柏淳東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10301227) 井上晃大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50109857)
Keywords	D-セリン / 統合失調症 / NMDA受容体 / グルタミン酸
Research Abstract	D-セリンによるNMDA型グルタミン酸受容体の作用増強により、少なくとも一部の統合失調症の既存抗精神病薬に抵抗性の症状を改善することが期待される。そこで、シナプス間隙における内在性D-セリン濃度の制御およびD-セリンの生合成・代謝にかかわる分子機構を明らかにすることによって、統合失調症の新規治療薬をスクリーニングするための標的分子候補を提供することを本研究目標としている。今年度はD-セリン再取り込み調節因子Dsm-1による細胞外D-セリン濃度調節を中心とした治療薬標的候補分子の解析をおこなった。D-セリン再取り込み調節因子dsm-1 mRNAのラット組織分布のRT-PCRおよびin situ hybridizationによる検討の結果dsm-1の脳内局在がD-セリンに類似する知見が得られた。ツメガエル卵母細胞発現系をもちいてDsm-1蛋白質によるD-セリン再取り込み調節のkineticsの詳細な解析結果が得られた。さらに、Dsm-1蛋白質の哺乳動物培養細胞での発現実験の結果から特徴的な細胞内分布が明らかとなった。さらに、個体レベルの薬理学的研究の成果として、精神異常発現薬や抗精神病薬投与後のD-セリンを含めた各種アミノ酸の脳内含量の変化について調べ、大脳新皮質および線条体における特定のアミノ酸の特異的変化を示唆する結果がえられた。これらの新知見をもとにしてDsm-1蛋白質を含むD-セリン脳内代謝にかかわる分子を標的とした、D-セリンの細胞外濃度を高めてNMDA受容体機能を増強する作用をもった新規統合失調症治療薬のスクリーニングが今後可能となると考えられる。