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2005 Fiscal Year Annual Research Report

乳癌細胞におけるタモキシフェン耐性獲得の際のSXRの関与

Research Project

Project/Area Number 16591247
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

鯉淵 幸生  群馬大学, 医学部, 助手 (10323346)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 飯野 佑一  群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50124649)
堀口 淳  群馬大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (70272242)
鯉淵 典之  群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80234681)
岩崎 俊晴  群馬大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80375576)
Keywordsタモキシフェン / SXR / ホルモン療法 / chytochrome P450 3A4 / 乳癌 / MDR-1
Research Abstract

エストロゲン受容体(ER)は、乳腺組織の正常発達及び、乳癌の発育、浸潤に寄与する。抗エストロゲン剤であるタモキシフェン(TAM)は乳癌のホルモン療法に使用されてきたが、一部の乳癌はホルモン療法耐性を示す。近年、乳癌組織にER、プロゲステロン受容体(PR)のほかに、薬物代謝に重要なステロイド アンド ゼノバイオティック受容体(SXR)が発現することが報告された。SXRは核内ホルモン受容体で多数の薬物と結合し、multidrug registance(MDR)-1やcytochrome P450 3A4(CYP3A4)などの標的遺伝子のプロモーター領域に結合し、その薬物自体の分解、代謝を促進する。そこで、TAM耐性獲得におけるSXRの関与を解明するため本研究を行った。まず、乳癌細胞及び、腎線維芽細胞にCYP3A4、MDR-1プロモーター領域を含むレポーターを遺伝子導入し、レポーターアッセイを行ったところ、転写活性はTAM濃度依存的に上昇した。TAMはSXR非存在下ではCYP3A4及び、MDR-1の転写活性を変化させなかったが、SXRを加えるとSXRの用量依存的に転写を活性化した。このことからTAMはSXRを介し、CYP3A4及び、MDR-1の発現を増幅する可能性が示唆された。実際の乳癌細胞においてTAMを添加することによりCYP3A4及び、MDR-1 mRNA発現が増加することが準定量的RT-PCR法を用いて明らかとなった。さらに、TAMがSXRに結合することがBinding assayを用いて確認された。以上から、TAMがSXRに結合し、CYP3A4及び、MDR-1の発現が増加することにより、TAMの乳癌組織における局所的濃度が下がり、乳癌のTAM耐性が起こることが示唆された。今後、臨床研究による裏づけを行い、SXRがTAM耐性及び、乳癌の悪性度に対するマーカーとして臨床応用されることを期待したい。

  • Research Products

    (15 results)

All 2005

All Journal Article (14 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 甲状腺ホルモンの中枢作用に及ぼす内分泌かく乱物質の影響2005

    • Author(s)
      鯉淵典之, 岩崎俊晴, 宮崎航, 岡田淳一, 下川哲昭, 竹下彰, 黒田洋一郎
    • Journal Title

      ホルモンと臨床 53

      Pages: 75-80

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Low dose hydroxylated PCB induces c-Jun expression in PC12 cells.2005

    • Author(s)
      Shimikawa N, Miyazaki W, Iwasaki T, Koibuchi N
    • Journal Title

      Neurotoxicology 27

      Pages: 176-183

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Co-expressed type of ER and HER2 protein as a predictive factor in determining resistance to antiestrogen therapy in patients with ER-positive and HER2-positive breast cancer.2005

    • Author(s)
      Horiguchi J, Koibuchi Y, Iijima K, Yoshida T, Takata D, Rokutanda N, Nagaoka R, Oyama T, Iino Y, Morishita Y.
    • Journal Title

      Oncol Rep. 14

      Pages: 1109-1116

  • [Journal Article] Local control by breast-conserving surgery with nipple resection.2005

    • Author(s)
      Horiguchi J, Koibuchi Y, Iijima K, Yoshida T, Takata D, Rokutanda N, Nagaoka R, Oyama T, Iino Y, Sakurai H, Morishita Y.
    • Journal Title

      Anticancer Res. 25

      Pages: 2957-2959

  • [Journal Article] The Interaction of TR{beta}1-N Terminus with Steroid Receptor Coactivator-1(SRC-1)Serves a Full Transcriptional Activation Function of SRC-1.2005

    • Author(s)
      Iwasaki T, Takeshita A, Miyazaki W, Chin WW, Koibuchi N
    • Journal Title

      Endocrinology 147

      Pages: 1452-1457

  • [Journal Article] Synovial sarcoma translocation(SYT)encodes a nuclear receptor coactivator.2005

    • Author(s)
      Iwasaki T, Koibuchi N, Chin WW.
    • Journal Title

      Endocrinology 146

      Pages: 3892-3899

  • [Journal Article] Postnatal changes of steroid receptor coactivator-1 immunoreactivity in rat cerebellar cortex.2005

    • Author(s)
      Yousei B, Jingu H, Ohata M, Umezu M, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Thyroid. 15

      Pages: 314-319

  • [Journal Article] Polychlorinated biphenyl(PCB)alters acid-sensitivity of cultured neurons derived from the medulla oblongata.2005

    • Author(s)
      Okada J, Shimokawa N, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Int J Biochem Cell Biol 37

      Pages: 1368-1374

  • [Journal Article] Retinoid-related receptor(ROR)α mRNA expression is altered in the brain of male mice lacking all ligand-binding thyroid hormone receptor(TR)isoforms.2005

    • Author(s)
      Vasudevan N, Kia HK, Hadjimarkou M, Koibuchi N, Chin WW, Forrest D, Vennstrom B, Pfaff DW.
    • Journal Title

      Endorine 26

      Pages: 25-32

  • [Journal Article] Monitoring synaptogenesis in the developing mouse cerebellum with an original oligonucleotide microarray.2005

    • Author(s)
      Takahashi M, Kondoh Y, Tashiro H, Koibuchi N, Kuroda Y, Tashiro T.
    • Journal Title

      J Neurosci Res 80

      Pages: 777-788

  • [Journal Article] Functional characterization of JMJD2A, a histone deacetlyase-and retinoblastoma-binding protein.2005

    • Author(s)
      Grey SG, Iglesias AH, Lizcano F, Villanueva R, Camelo S, Jingu H, Teh BT, Koibuchi N, Chin WW, Kokkotou E, Dangond F.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 28507-28518

  • [Journal Article] Differential expression of p160 steroid receptor coactivators in the rat testis and epididymis.2005

    • Author(s)
      Igarashi-Migitaka J, Takeshita A, Koibuchi N, Yamada S, Ohtani-Kaneko R, Hirata K.
    • Journal Title

      Eur J Endocrinol 153

      Pages: 595-604

  • [Journal Article] 臨床分子内分泌学3 -甲状腺・副甲状腺・骨内分泌代謝系-I.甲状腺ホルモン 薬理作用と生理差量 脳の発達と機能維持に対する作用2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Journal Title

      日本臨床(増刊10) 63

      Pages: 78-83

  • [Journal Article] 小脳の疾患と治療 甲状腺ホルモンと小脳障害2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience 23

      Pages: 1419-1421

  • [Book] 甲状腺の発達と脳機能-内分泌撹乱の蓋然性- In:生体統御システムと内分泌撹乱(井口,井上編)2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Total Pages
      105-115
    • Publisher
      シュプリンガー・フェアラーク東京

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Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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