大腸癌の癌性質に基づいた治療法の開発

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16591313
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30322184)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関本 貢嗣 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273658) ; 池田 正孝 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80335356)
• Keywords: antisense cyclin D1 / TCF decoy / dominant negative TCF / 大腸癌 / 肝転移

Research Abstract

大腸癌をはじめとするヒトの癌では,APC遺伝子の異常、あるいはb-catenin変異のいずれかが起きると,b-cateninの細胞内蓄積が起き、転写因子TCFとの複合体を形成する。B-cateninによって活性化を受けたTCFは各種遺伝子promoterのTCF response elementへ結合し転写を亢進させる。ここ数年でTCFに対する標的プロモーターをもつ遺伝子の解析が進み,これまでに癌遺伝子c-mycやcyclin D1,転移・浸潤に重要とされるMMP-7,抗アポトーシス作用をもつsurvivinなど大腸癌の発生,進展に重要な役割をもつとされるものが報告されてきた。TCF転写活性の阻害と同時に,従来から取り組んできた下流遺伝子の中で特に重要であると考えているcyclin D1阻害の治療応用を目指し,大腸癌に対して実際的かつ有効な新規治療法を開発する目的で本研究を計画した。Cyclin D1に対してはadenovirus,RNAiを利用し、Antisenseが血管新生を抑える事を見出した(Clin Cancer Res, in press)。TCF decoyを設計、効果的に腫瘍細胞のTCF下流遺伝子の転写活性を抑制し、細胞増殖を抑制した(Mol Cancer Ther, in press)。Adenovirus-dominant negative TCFはin vitroでTCF転写活性を抑制し、in vivoでマウスに脾注した実験的肝転移を抑制した。

Research Products

• [Journal Article] Antisense to Cyclin D1 Inhibits VEGF-Stimulated Growth of Vascular Endothelial Cells. Implication of Tumor Vascularization
  • Author(s): Yasui M, Yamamoto H, Ngan Chew Yee, Bazarragchaa D, Sugita Y, Fukunaga H, Gu J, Maeda M, Takemsa I, Ikeda M, Fujio Y, Sekimoto M. Matsuura N, I.Bernard Weinstein, Monden M.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research (in press)
• [Journal Article] Construction of a novel DNA decoy that inhibits the oncogenic β-catenin/TCF pathway
  • Author(s): Seki Y, Yamamoto H, Ngan Chew Yee, Yasui M, Tomita N, Kitani K, Takemasa I, Ikeda M, Sekimoto M, Matsuura N, Chris Albanese, Kaneda Y, Richard G Pestell, Monden M.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics (in press)