クエン酸シルデナフィル無効例に対する新しい勃起障害治療の試み

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16591625
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 石井 延久 東邦大学, 医学部, 教授 (10111270)
• Keywords: 勃起障害 / クエン酸シルデナフィル / プロスタグランジンE1 / EP2作用薬 / EP4作用薬 / phosphodiesterase type-V

Research Abstract

陰茎の勃起状態をもたらすためには陰茎海綿体を弛緩させなくてはならない。平滑筋の弛緩の機序にはadenylate cyclase (ACase)の活性化によるcAMPの増加とprotein kinase A (PKA)の活性化ならびにguanylate cyclase(GCase)の活性化によるcGMPの増加とPKGの活性化がある。後者にはnitric oxide synthase(NOS)によるnitric oxide(NO)産生が関与している。クエン酸シルデナフィルはこのNOを分解するphosphodiesterase type-V (PDE V)を阻害することによって、各種刺激により陰茎内に増加したNOの効果を増強する。Prostaglandin E_1 (PGE_1)はACaseを活性化することにより勃起を起こす。今回はクエン酸シルデナフィル無効例を実践するため、摘出ウサギ陰茎海綿体標本を用い、電気刺激(2.5〜40Hz)およびNO-donorであるsodium nitropursside(SNP)の弛緩反応に対するOS阻害薬L-NAME、soluble GCase阻害薬であるODQおよびPKG阻害薬であるKT5823の影響をPGE_1、PGE_2およびPGE_2受容体サブタイプの刺激薬であるEP2作用薬とEP4作用薬の弛緩反応への影響と比較した。電気刺激時にはNO以外の遊離物質の作用を除くため、atropineとguanethidineを処置した。L-NAME処置により電気刺激の弛緩反応は著しく抑制されたが、SNPは影響を受けず、この薬物による以降の調査は無理となった。ODQ処置では、電気刺激ならびにSNPの弛緩反応は著しく抑制されたが、PGE_1、PGE_2およびEP2作用薬とEP4作用薬の弛緩反応は影響を受けなかったことより、ODQは以後の研究に使用可能と思われた。ただ、予測しなかったことはPKG阻害薬であるKT5823で電気刺激ならびにSNPの弛緩反応がまったく影響されず、cGMPによる弛緩反応にはPKGを介する以外の機序がある可能性が浮かび上がった。さらに、PDE V抗体(反応槽濃度1000倍希釈)を処置したところ、PDE V阻害薬による電気刺激誘発弛緩反応が若干抑制された。この抗体による抑制は1時間前処置の方が有効であると思われた。抗体のこのような使い方が正しいか、問題ではあるが、抗体が有効である可能性があることは、PDE Vの活性部位に抗体が結合した可能性もあり、今後の生体でのシルデナフィル無効例の実験に有効ではないかと思われる。