2004 Fiscal Year Annual Research Report
選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)によるアルツハイマー病予防機構の解析
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16591636
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
高橋 一広 山形大学, 医学部, 助手 (20292427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
五十嵐 秀樹 山形大学, 医学部, 助手 (80333970)
阿部 亜紀子 山形大学, 医学部, 助手 (30359567)
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| Keywords | エストロゲン / ラロキシフェン / 神経細胞 / アポトーシス / テロメラーゼ / Akt |
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| Research Abstract |
平成16年度は当初の計画に沿って研究をすすめた。実験にはPC12(ラット由来の副腎褐色細胞腫)とPC12にヒトエストロゲン受容体α(ERα)を安定導入したPCER細胞を用いた。1)アミロイド・ベータ(Aβ)添加によるアポトーシスに対するラロキシフェン(Ral)、エストロゲン(E2)の作用をTUNEL法で検討した結果、Ral、E2はPCERにおいてのみAβにより誘導されるアポトーシスを抑制した。このことからアポトーシスの抑制作用にはERαが関与することが示唆された。2)TERT mRNAの発現をRT-PCRで解析した結果、Ral、E2はTERT mRNAの発現には影響を与えなかった。3)Ral、E2はPCERにおいてtelomerase活性を増加させ、この効果はPI3-kinase inhibitorであるLY294002により抑制されることが明らかになった。このことから、Ral、E2はPI3-kinase/Akt経路を介してtelomerase活性を増加させることが明らかになった。4)Ral、E2がAktのリン酸化に関わるか否かをwestern blottingで検討した結果、Ral、E2はAktをリン酸化することが明らかになった。5)また、TERTのリン酸化を抗TERT抗体で免疫沈降した後、抗Akt substrateリン酸化抗体を用いてwestern blotを行ない検討した結果、TERTはAktによりリン酸化されることが明らかになった。
以上のことから、Ral、E2はAβにより誘起されるアポトーシスから神経細胞を保護することが示唆された。この機序の一つは、TERT蛋白がPI3-kinase/Aktを介してリン酸化され、telomerase活性が増加するためと考えられた。研究成果は国際的に高く評価されている雑誌に掲載された。
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