2004 Fiscal Year Annual Research Report
不全心筋の電気的リモデリングをきたす遺伝子発現制御シグナルの可視化
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16650088
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
鷹野 誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (30236252)
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| Keywords | Cardiac hypertrophy / NRSF / calcium |
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| Research Abstract |
心不全は高血圧・虚血性心疾患等の様々な原因で生じ,未だに死亡率の高い症候群である。とりわけその死因の約半数はしめる不整脈によると思われる突然死である。この不整脈の原因は胎児型イオンチャネルの再発現=電気的リモデリングが生じるためだと考えられている。一般に,肥大心における胎児型心筋遺伝子の再発現には細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が重要な役割を果たすといわれている。しかしながら,心筋細胞では恒常的に細胞内Ca^<2+>濃度が変動しているにもかかわらず,Ca^<2+>がどのようにして遺伝子発現制御シグナルとして機能するのか,そのメカニズムには不明な点が多い。我々は胎児型イオンチャネルHCN4がNRSFという抑制性転写因子によって制御されることを報告した。このNRSFにはピストン脱アセチル化酵素(HDAC)が結合し,HDACがカルモジュリン(CaM)依存性燐酸化酵素(CaMK)によって燐酸化されることにより転写が解除されることが知られている。本申請では心肥大刺激→核内Ca^<2+>上昇→CaMKによるピストンHDACの燐酸化→HDACの核外への移動→転写抑制の解除,という信号伝達系が存在する可能性を検討した。そのためにGreen fluorescent protein (GFP)でラベルしたHDAC-GFPのcDNAを作成し,リポフェクションにより遺伝子導入してその心筋細胞内での分布変化を検討した。しかしながら,培養心筋細胞への遺伝子導入は困難を極め,いまだ一定の結果を得ていない。現在,HDAC-GFPを心臓特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成中である。また転写の場である核内部のCa^<2+>濃度を測定するため,核移行シグナルをつけたCa^<2+>測定プローブを心臓に発現するトランスジェニックマウスも作成中である。
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