• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2004 Fiscal Year Annual Research Report

小胞体に蓄積する変性蛋白質の修復/分解系を用いた神経変性疾患防御機構

Research Project

Project/Area Number 16659016
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

野村 靖幸  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00034041)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大熊 康修  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20127939)
上原 孝  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00261321)
金子 雅幸  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10322827)
Keywordsニューロン / グリア / ストレス / アポトーシス / 小胞体 / ERAD / 脳虚血 / ユビキチンリガーゼ
Research Abstract

Amyloid β peptide (Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein, APP)が,研究代表者らが見出したERAD関連ユビキチンリガーゼHRD1によって分解調節を受けることを見出した.さらに,神経細胞に対して毒性があるAβペプチド(1-40,1-42)はともにHRD1遺伝子の高発現細胞株において,その産生量が低下することを示した.
脳虚血モデル,低酸素虚血モデルを用いて,ケミカルシャペロンとして知られている4-フェニル酪酸を投与した時の神経細胞死への作用を検討した結果,4-フェニル酪酸に脳虚血障害改善作用が認められた.さらに4-フェニル酪酸の作用機序を明らかにする目的で,小胞体ストレス反応におけるGRP78誘導,転写因子CHOPの誘導,小胞体ストレスセンサーIRE1の下流で惹起されるXBP-1のスプライシング,eIF2αリン酸化に及ぼす4-フェニル酪酸の作用を検討した結果,4-フェニル酪酸はこれらの小胞体ストレス応答を軽減した.
脳変性疾患に伴って起こる細胞死惹起機構を明らかにするために細胞死実行因子であるカスパーゼをbaitにした酵母2-ハイブリッド法を行い,glucocorticoid modulatory element-binding protein 1 (GMEB)を単離した.GMEB1は上流カスパーゼであるカスパーゼ-2,8,9の活性化・多量化に必至なプロドメインに結合することで,カスパーゼの活性化を抑制し,アポトーシスを制御していることが分かった.動物個体におけるGMEB1の役割を明らかにするために,神経特異的にGMEB1を発現するトランスジェニックマウスを作出した.本TGマウスに局所脳虚血を施したところ,脳浮腫および脳梗塞層形成が著明に抑制された.したがって,GMEB1は生体内カスパーゼ制御因子として作用していることが示唆された.

  • Research Products

    (7 results)

All 2004

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Sodium 4-phenylbutyrate protects against cerebral ischemic injury.2004

    • Author(s)
      Qi et al.
    • Journal Title

      Molecular pharmacology 66,4

      Pages: 899-908

  • [Journal Article] Herbimycin A abrogates nuclear factor-kappaB activation by interacting preferentially with the IkappaB kinase beta subunit.2004

    • Author(s)
      Ogino et al.
    • Journal Title

      Molecular pharmacology 65,6

      Pages: 1344-1351

  • [Journal Article] Possible involvement of pyruvate kinase in acquisition of tolerance to hypoxic stress in glial cells.2004

    • Author(s)
      Shimizu et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 91,1

      Pages: 167-175

  • [Journal Article] Ubiquilin interacts with ubiquitylated proteins and proteasome through its ubiquitin-associated and ubiquitin-like domains.2004

    • Author(s)
      Seok et al.
    • Journal Title

      FEBS Letters 566,1-3

      Pages: 110-114

  • [Journal Article] Induction of murine HRD1 in experimental cerebral ischemia.2004

    • Author(s)
      Qi et al.
    • Journal Title

      Brain Research, Molecular Brain Research 130,1-2

      Pages: 30-38

  • [Journal Article] Manganese superoxide dismutase is induced by endoplasmic reticulum stress through the IRE1-mediated NF-kappa B and AP-1 activation.2004

    • Author(s)
      Kaneko et al.
    • Journal Title

      Biological & pharmaceutical bulletin 27,8

      Pages: 1202-1206

  • [Patent(Industrial Property Rights)] APPおよびAβ産生抑制作用蛋白質HRD12004

    • Inventor(s)
      野村 靖幸, 金子 雅幸
    • Industrial Property Rights Holder
      大塚製薬株式会社
    • Industrial Property Number
      2004-150456
    • Filing Date
      2004-05-20

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi