脳梗塞モデルにおける中枢性AT_2受容体の機能解析と虚血性障害予防の試み

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16659205
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 将 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854) ; 茂木 正樹 愛媛大学, 医学部, 講師 (20363236)
• Keywords: アンジオテンシンII / AT1受容体 / AT1受容体ブロッカー / AT2受容体 / 酸化ストレス / 神経麻痺 / 中大脳動脈閉塞 / 脳虚血

Research Abstract

AT1a受容体欠損(AT1aKO)マウスおよびAT2受容体欠損(AT2KO)マウスに中大脳動脈を閉塞し脳虚血障害モデルを作成、術後24時間目に、虚血領域、中大脳動脈支配域周辺部における血流低下の程度、superoxide産生はAT1aKOマウスにおいて野性型マウスより有意に減少していたが、AT2KOマウスにおいては逆に増強していた。さらに対照マウスにAT1受容体プロッカーであるValsartan(1.0〜3.0mg/kg/day)をあらかじめ10日間投与しておくと、血圧の変化に影響することなく、閉塞術後の脳虚血域、脳表層血流の変化、虚血部位におけるsuperoxide産生の変化が有意に抑制されたが、これらの作用はAT2KOマウスでは減弱していた。以上の実験結果は、虚血性脳障害においてAT1a受容体がそれを増強する作用を有しており、これに対してAT2受容体は拮抗的に働くことを示唆している。以上の結果は、Circulation,110,843-848,2004に報告している。次に、電撃回避試験により中大脳動脈閉塞後の認知・学習能の変化の検討したところ、AT2KOでは回避能力の顕著な低下が認められた。野生型マウスの梗塞領域では神経分化因子であるMMS2のmRNA発現が増加を認めるが、AT2KOマウスではMMS2の発現増加は認められなかった。培養ラット神経細胞では、アンジオテンシンII刺激によりMMS2の発現は亢進し、AT2受容体ブロッカー、PD123319の同時投与ではその作用が阻害された。MMS2をRNAiでノックダウンすると神経突起の伸長が有意に抑制されることにより、MMS2が神経分化に重要であることが示唆された。以上の結果より、AT2受容体からのシグナルは神経細胞分化促進や認知機能障害の抑制に効果的に働いている可能性が示唆され、現在詳細について検討を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Inhibitory effects of AT1 receptor blocker, olmesartan, and estrogen on atherosclerosis via anti-oxidative stress. (2005)
  • Author(s): Tsuda, M., Iwai, M., Li, J-M., Li, H-S., Min, L-J., Ide, A., Okumura, M., et al.
  • Journal Title: Hypertension 45 Pages: 545-551
• [Journal Article] Deletion of angiotensin II type2 receptor exaggerated atherosclerosis in apoE null mice. (2005)
  • Author(s): Iwai, M., Chen, R., Li, Z., Shiuchi, T, Suzuki, J., Ide, A., Tsuda, M., et al.
  • Journal Title: Circulation 112 Pages: 1636-1643
• [Journal Article] Sex difference in vascular injury and vasoprotective effect of valsartan are related to differential AT_2 receptor expression. (2005)
  • Author(s): Okumura, M., Iwai, M., Ide, A., Mogi, M., Ito, M., Horiuchi, M.
  • Journal Title: Hypertension 46 Pages: 577-583
• [Journal Article] Aldosterone and angiotensin II synergistically induce mitogenic response in vascular smooth muscle cells. (2005)
  • Author(s): Min, L-J., Mogi, M., Li, J-M., Iwanami, J., Iwai, M., Horiuchi, M.
  • Journal Title: Circ Res 97 Pages: 434-442