2004 Fiscal Year Annual Research Report

ZAKI-4遺伝子を標的とした統合失調症の脆弱性遺伝子解明へのアプローチ

Research Project

Project/Area Number	16659301
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	村田善晴名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80174308)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	加納安彦名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (50252292) 尾崎紀夫名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40281480) 妹尾久雄名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)
Keywords	統合失調症 / ZAKI-4 / カルシニューリン / 脆弱性遺伝子 / ハプロタイプで解析
Research Abstract	ZAKI-4遺伝子は、ヒトにおける甲状腺ホルモン応答性遺伝子として1996年に我々が初めて同定した遺伝子である。この遺伝子からは、選択的転写開始とスプライシングによりZAKI-4αとβの2種類のアイソフォーム宇が産生されるが、これら蛋白は共にカルシニューリンの活性を阻害する作用を有する。最近、前脳におけるカルシニューリン活性が統合失調症の発症に関わっているとの報告がなされた。そこで、カルシニューリンの内因性阻害蛋白をコードしているZAKI-4遺伝子が統合失調症の脆弱性遺伝子である可能性が示唆されたことから、平成16年度において、SNPs解析を実施し、ZAKI-4遺伝子が統合失調症と関連するか否かを明らかにすることを目的とした。対象は372名の統合失調症患者と340名の正常対照者で全て日本人であり、全対象者に文書を用いて、十分な説明を行い、同意を得て実施した。関連解析に使用したSNPsはNCBIデータベースとSNPbrowserに登録されたデータから選択した。ZAKI-4遺伝子はヒト第6番染色体上(6p21.1-p12.3)にあり、全長104.9kbである。SNPbrowserのHaplotype Block DefinitionをPair-wise D'で設定し、日本人でのLDブロックを確認したところ、ZAKI-4遺伝子の5'非翻訳領域(UTR)から3'UTRまでが1ブロックで、このブロックにはプロモーター領域は含まれていなかった。そこで、5'UTRから3'UTRまでのブロックの中で頻度の高い2つのSNPs(hCV8963439とhCV8963430)を選択し、single SNPsとハプロタイプで解析した。その結果、いずれのSNPsにおいても統合失調症との連関は認めなった。今後、今回検討のブロックから外れているプロモーター領域について解析する予定である。