動脈硬化病態の解析と分子イメージング:プロスタグランジン合成酵素を標的として

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16659315
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 久下 裕司 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (70321958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐治 英郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (40115853) ; 清野 泰 京都大学, 医学研究科, 助手 (50305603) ; 横田 千晶 国立循環器病センター, 研究所・病因部・脳血管障害研究室, 室員 (80300979) ; 玉木 長良 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30171888) ; 関 興一 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (60094835)
• Keywords: 動脈硬化 / 分子イメージング / プロスタグランジン / シンロオキシゲナーゼ(COX-2) / シングルフォトンCT(SPECT) / ポジトロンCT(PET)

Research Abstract

本研究では、動脈硬化モデルにおいて放射性標識COX-2阻害薬の動態を解析し、分子生物学的評価結果と対比することにより、COX-2を標的とする動脈硬化病態診断の可能性を検証することを目的とし、本年度は以下の検討を行った。
1.COX-2を標的とする放射性薬剤の開発に関する検討
構造-活性相関学的検討から、選択的COX-2阻害薬であるCelecoxibのヨウ素置換体(IMTP)をデザインし、標識前駆物質の合成に成功した。また、IMTPの分子イメージング剤としての有用性を検討した結果、IMTPがCOX-2に対して高い選択性と阻害活性を有することを見い出し、その放射性ヨウ素標識に成功した。
2.^<99m>Tc標識Annexin Vを用いたアポトーシスイメージングに関する検討
動脈硬化プラークにおいてマクロファージや血管平滑筋細胞のアポトーシスは脂質コアの増大と線維性被膜の脆弱化とに寄与しており、その不安定化に深く関与すると報告されている。そこで今回、アポトーシスにより細胞膜外に現れるホスファチジルセリンに対して親和性を有する放射性化合物、^<99m>Tc標識Annexin Vによる動脈硬化のイメージングについて、ApoEノックアウトマウス・頚動脈狭窄モデル・を用いて基礎的に検討した。今回購入した手術用顕微鏡は頚動脈狭窄モデルの作成に用いた。その結果、WHHLMIウサギにおいて^<99m>Tc標識Annexin Vの病巣への集積はアポトーシス数と正の相関を示し、^<99m>Tc標識Annexin Vにより動脈硬化病変におけるアポトーシスを検出できることが示された。今後、COX-2イメージングとの対比を行う予定である。