変異タンパク質の分子生物学的特性に基づいたリソソーム病治療薬の開発

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16790080
• Research Institution: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 加藤 敦 富山医科薬科大学, 附属病院, 助手 (60303236)
• Keywords: リソソーム病 / 糖類似アルカロイド / ケミカルシャペロン / 小胞体品質管理機構 / グリコシダーゼ

Research Abstract

今年度の研究成果として、まずピラノース環の酸素原子を窒素原子に置き換えたピロリジンを始めとする糖類似アルカロイドの効率的な化学合成法を検討した。D-およびL-Garnerアルデヒドから4行程で立体選択的にピペリデン型キラル素子を合成した。シス型素子からは、ほぼ完壁な立体選択性で、3種の1-デオキシアザシュガー(galacto-,ido-,およびgulo-DNJ)に導くことができた。一方、トランス型素子からは、4種の1-デオキシアザシュガー(DNJ,altro-,manno-,およびallo-DNJ)を得ることができた。合成したD-およびL-1-デオキシアザシュガーを用い、タンパク分子のコンフォメーションを安定化させ得る指標となる各種グリコシダーゼに対する親和性を測定した。その結果、L-galacto-DNJは、鏡像異性体であるD-galacto-DNJ同様、α-galactosidase Aに対し高い親和性を有していることが、今回初めて明らかになった。更に、D-体の基質を加水分解するα-galactosidase Aの活性中心にL-体の基質を擬態したL-galacto-DNJがどの様に配位するか調べた結果、L-galacto-DNJは、活性中心以外の領域で酵素と結合していることが解った。現在、これら化合物が先天的なα-galactosidase A活性低下によって発症するファブリ病に対し、高次構造形成を補助する、いわゆるケミカルシャペロンとして機能する可能性があるか否かについて検討を行っており、いくつかに化合物については、すでにターゲット酵素タンパク量の増加を確認している。更に、これら候補化合物を用いたin vivo評価系の確立を試みている。

Research Products

• [Journal Article] The L-enantiomers of D-sugar-mimicking iminosugars are noncompetitive inhibitors of D-glycohydrolases? (2005)
  • Author(s): Asano, N., Ikeda, K., Yu, Li., Kato, A., Takebayashi, K., Adachi, I., et al.
  • Journal Title: Tetrahedron Asymm. 16 Pages: 223-229
• [Journal Article] Asymmetric synthesis of 1-deoxynojirimycin and its congeners from a common chiral building block. (2004)
  • Author(s): Takahata, H., Banba, Y., Sasatani, M., Nemoto, H., Kato, A., Adachi, I.
  • Journal Title: Tetrahedron 60 Pages: 8199-8205