構造生物学に基づいたGST-π阻害剤の開発とそれを用いた胆道・膵癌の分子標的治療

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16790389
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 宮西 浩嗣 札幌医科大学, 医学部, 助手 (60372819)
• Keywords: 膵癌 / 胆道癌 / GST-π / 抗癌剤耐性

Research Abstract

新たなGST-π活性特異的阻害剤としてγ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl diethylester, γ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-octylester, γ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-docecylester、γ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-tetradecylester, γ-glutamyl-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-hexadecylesterおよびγ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-octadecy lesterを精製し、胆管癌細胞株(HuCCT1,CO33)、膵癌細胞株(AsPC-1, BxPC-3, PANC-1)における各種抗癌剤感受性の増強効果を確かめた。抗癌剤はalkylating agents, adriamycin, CDDP, VP-16、CPT-11,Gemcitabineを用いた。各種濃度の抗癌剤とともに細胞を48時間培養し、dye-uptake法により感受性を評価し、対照群と比較検討した。alkylating agents, adriamycin, CDDP, VP-16およびGemcitabineのIC50がGST-π阻害により有意に低下したが、阻害剤の種類による有意差は認められなかった.次にヌードマウスの皮下にこれら細胞株を接種し、in vivoにおける効果を検討した。各種細胞株1x10^7個をヌードマウスに皮下注し,腫瘍径が7mmとなったところをday0として、day 1,2,3およびday 8,9,10に各阻害剤20mg/kgをリポ化して静注し、抗癌剤はday 2およびday9にGST-π阻害剤投与2時間後に腹腔内投与し、4日毎に腫瘍体積を計測した。GST-π阻害によりalkylating agents, adriamycin, CDDP, VP-16およびGem citabineの抗腫瘍効果が有意に増強し、各種阻害剤の中ではγ-glutamyl-S-benzylcyteinyl-phenylglycyl ethyl-hexadecylesterの効果が最も高かった。また同剤による毒性は出現しなかった。したがって、胆管細胞癌、膵癌においても同剤によるこれら抗癌剤の耐性克服、作用増強の臨床応用が可能であると考えられた。