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2005 Fiscal Year Annual Research Report

関節リウマチ疾患遺伝子Dblプロトオンコジーンによる分子病態メカニズム解明

Research Project

Project/Area Number 16790553
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

駒井 浩一郎  神戸大学, 医学部, 助手 (40304117)

Keywords関節リウマチ / 疾患遺伝子 / Dblプロトオンコジーン
Research Abstract

関節リウマチ(RA)疾患遺伝子候補としてDblプロトオンコジーンのエクソン23,24欠失型スプライシングバリアント(Dbl/del)を家族発症患者家系中に有意に見出し、低分子量Gタンパク質Cdc42に対するグアニンヌクレオチド交換活性が低下していることをin vitroで明らかにしている(Komai et al., BBRC, 299(3),455,2002)。
低分子量Gタンパク質Rhoファミリー(Rho, Rac, Cdc42など)はDblなどのグアニンヌクレオチド交換因子によって活性化され、活性化状態で各種のエフェクターと結合し、細胞の増殖、分化、接着、あるいは細胞骨格の制御などの生理機能を司る重要な因子であることから、Dblの機能低下は様々な生理現象へ影響を及ぼす可能性がある。
そこで本研究ではRA患者検体におけるRhoファミリー活性化状況、およびDbl制御下現象である細胞内アクチン重合に起因する現象変化を検討した。具体的にはDbl/del mRNA発現RA患者の滑膜細胞中活性型Rhoファミリー量が減少していることをウェスタンブロット法により明らかにした。さらにDbl/del発現患者好中球、滑膜細胞をEGF刺激し重合アクチン分子をファロイジンFITCにより染色した結果、野生型を発現している場合と比較して顕著にアクチン重合量の低下が認められた。またDbl/delを強制発現させたNIH3T3細胞では細胞内Dbl/delは細胞質に存在しており野生型と変化がないものの、細胞マイクロスパイク形成が低下しており、さらにCOS7細胞に強制発現させFRAPアッセイにより分子移動性を解析した結果から、Dbl作用点である細胞膜周辺への分子移動性が低下していることを明らかにした。またDbl/del発現滑膜細胞ではアクチン重合に起因する浸潤遊走能が低下していることを明らかにした。

  • Research Products

    (9 results)

All 2005

All Journal Article (9 results)

  • [Journal Article] Whole genome association study of rheumatoid arthritis using 27,039 microsatellites.2005

    • Author(s)
      Tamiya G, et al.
    • Journal Title

      Hum Mol Genet. 14(16)

      Pages: 2305-2321

  • [Journal Article] Dbl proto-oncogene splicing variant that genetically associates with rheumatoid arthritis (RA) down-regulates Rho, Rac1 and Cdc42 to inhibit reorganization of F-actin in rheumatoid synovial cell2005

    • Author(s)
      Arakawa A, et al.
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatism 52(9)

      Pages: 576

  • [Journal Article] Contribution of Mutation in Angiopoietin-1 (ang1) Gene to the Clinical Presentation of Patients with Mixed Connective Tissue Disease (mctd) and Systemic Sclerosis (ssc) : Genetic Association with Pulmonary Hypertension2005

    • Author(s)
      Shiozawa K., et al.
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatism 52(9)

      Pages: 283

  • [Journal Article] Variant Haplotype of Death Receptor 3 (dr3) Gene Encoding Dr3 Molecule Lacking Death Domain is Prevalent in Rheumatoid Arthritis Patients in Japan and Korea and Predisposes to Rheumatoid Joint Destruction2005

    • Author(s)
      Shiozawa S., et al.
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatism 52(9)

      Pages: 421

  • [Journal Article] Biological Functions of Angiopoietin-1 on Cartilage Destruction in Rheumatoid Arthritis2005

    • Author(s)
      Hashiramoto A. et al.
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatism 52(9)

      Pages: 579

  • [Journal Article] HLAと膠原病2005

    • Author(s)
      塩沢俊一(共著)
    • Journal Title

      ゲノム医学 5(2)

      Pages: 81-86

  • [Journal Article] 関節リウマチの遺伝子解析2005

    • Author(s)
      三浦靖史(共著)
    • Journal Title

      リウマチ科 33(4)

      Pages: 426-434

  • [Journal Article] RAの疾患遺伝子DR3の遺伝子重複2005

    • Author(s)
      大澤佳代(共著)
    • Journal Title

      臨床リウマチ 17(3)

      Pages: 155-159

  • [Journal Article] 遺伝子診療学-遺伝子診断の進歩と遺伝子治療の展望-2005

    • Author(s)
      柱本照(共著)
    • Journal Title

      日本臨床 63 suppl12

      Pages: 228-231

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Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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