ＣＨ活性化反応を利用したエピジェネティクス制御化合物の創製

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16F16112
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): SINGH RITESH 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2016-10-07 – 2018-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / C-H活性化反応 / ヒストン脱メチル化酵素 / 阻害薬 / ドラッグデリバリー

Outline of Annual Research Achievements

最近の分子生物学の研究により、ヒストンの化学修飾のバランスが崩れることで、がんなど、さまざまな疾病が引き起こされることが報告されている。したがって、ヒストンのアセチル化、メチル化修飾を制御する化合物は、生命現象を理解するためのツールとして重要であり、かつ、がんなどの治療薬としても応用できる可能性がある。一方、反応化学の分野では、C-H活性化反応の進展が目覚ましく、C-H活性化反応は、医薬化学分野でも有用である。以上の背景の基、我々はSingh博士と共同し、C-H活性化反応を用いたHDACとKDMを標的とした抗がん剤の創製研究を行った。
これまでに、我々の研究グループでは、フェニルシクロプロピルアミン（PCPA）の構造を基に、リシン脱メチル化酵素1（LSD1）選択的阻害剤の創製研究を行ってきた。これらの研究成果を基に、我々は、PCPAのLSD1阻害活性とその阻害メカニズムを基に、新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子を考案した。本研究においても、PCPA構造を基にした新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の設計と合成、その生物活性評価を行った。新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の分子設計とC-H活性化反応の検討を行った。具体的には、LSD1のX線結晶構造を基に、PCPAのベンゼン環を他の芳香環に変換した化合物群を鈴木が設計した。また、それらの設計した分子の合成に必要なC-H活性化反応の反応条件検討をSinghが行った。Singhは、さらにその反応条件を用い、設計したPCPA誘導体の効率的合成を行った。Singhが合成化合物の活性評価を行った結果、合成化合物の一つが強いLSD1阻害活性を示した。さらに、その化合物は、正常細胞には影響を与えないで、がん細胞の増殖を強く阻害した。
以上の結果から、新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の抗がん剤としての有用性が強く示された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。