2005 Fiscal Year Annual Research Report
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16GS0315
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
内山 安男 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10049091)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
柴田 昌宏 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10343253)
小池 正人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80347210)
後藤 邦仁 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10362716)
谷田 以誠 順天堂大学, 医学部, 講師 (30296868)
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| Keywords | オートファジー / 神経細胞死 / オートファゴソーム / リソソーム / プロテアーゼ / Atg7-KOマウス / リソソームプロテアーゼ / ユビキチン |
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| Research Abstract |
1)リソソームカテプシンD欠損、BとL欠損マウス脳の解析:カテプシンD欠損マウスのみならずカテプシンBとLを欠損するマウスも神経性リポフスチン蓄積症のモデルマウスであることを明ちかにし、その蓄積機構にオートファジーが重要な役割を果たすことを証明した(Am J Pathol)。
2)コンデショナルAtg7欠損マウス肝、および脳の解析:臨床研田中啓二氏、順天堂医学部木南英紀教授との共同研究で実行。肝臓と脳で解析。両者にユビキチン複合体が蓄積することを明らかにした。肝では、粗面小胞体の異常な像が見られ、オートファゴソームにその膜を輸送する可能性が強いことを明らかにした(J Cell Biol)。中枢神経系のニューロンでもユビキチン複合体の沈着が神経細胞に多数見られ、マウスは運動障害を呈し、生後28週までに死に至ることが分かった(Nature, in press;和栗は共同筆頭著者)。これらのことから、オートファジーのシグチルにユビキチンが使われていることが明らかになり、その破綻で細胞内封入体が生じることも分かった。同マウスを用いて、低酸素脳虚血負荷実験を施行し、オートファジーを生じないマウスの海馬CA1錐体細胞は虚血に耐性となることが分かった。これは、本研究の命題であるオートファジー性神経細胞死の存在を示している(論文準備中)。
3)長期保存肝グラフトの虚血再灌流障害に関する研究:長期冷保存(24時間)/移植再灌流実験をラットで行い、グラフト肝不全は、移植後初期のオートファジー性肝細胞死がトリガーになることを明らかにした(Science投稿中)。
4)カテプシンDおよびLC3コンデショナルKOマウスの作製:Dについては、KOできていることを確認し、現在クレマウスと掛け合わせる段階まで来ている。LC3については、ES細胞に導入する所までできた。
5)Atg4B抗体とknockdown細胞を作製し、ラット全組織での発現と機能解析を実施し、その結果を投稿準備中。
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[Journal Article] Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice.2005
Author(s)
Komatsu M, Waguri S, Ueno T, Iwata J, Murata S, Tanida I, Ezaki J, Mizushima N, Ohsumi Y, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K, Chiba T
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Journal Title
J Cell Biol 169
Pages: 425-434
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[Journal Article] Participation of autophagy in storage of lysosomes in neurons from mouse models of neuronal ceroid^lipofuscinoses (Batten disease).2005
Author(s)
Koike M, Shibata M, Waguri S, Yoshimura K, Tanida I, Kominami E, Gotow G, Peters C, Figura Kv, Mizushima N, Saftig P, Uchiyama Y
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Journal Title
Am J Pathol 167
Pages: 1713-1728
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[Journal Article] Macroautophagy- a novel amyloid-b (Ab) peptide-generating athway activated in alzheimer's disease.2005
Author(s)
Yu WH, Cuervo AM, Kumar A, Peterhoff CM, Schmidt SD, Lee JH, Mohan PS, Mercken M, Farmery MR, Tjernberg LO, Jiang Y, Duff K, Uchiyama Y, J Naslund, Mathews PM, Cataldo AM, Nixon RA
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Journal Title
J Cell Biol 171
Pages: 87-98
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[Journal Article] Proteolytic Degradation of Glutamate Decarboxylase Mediates Disinhibition of Hippocamepal CA3 Pyramidal Cells in Cathepsin D-deficient Mice.2005
Author(s)
Shimizu, T., Hayashi, Y., Yamada, J., Zhang, J., Yamasaki, J., Ukai, K., Koike, M., Mine, K., Figura, K., Peters, C., Saftig, P., Fukuda, T., Uchiyama, Y., Nakanishi, H.
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Journal Title
J Neurochem 94
Pages: 680-690
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[Journal Article] Participation of autophagy in the degeneration process of rat hepatocytes after transplantation following prolonged cold preservation.2005
Author(s)
Lu Z, Dono K, Gotoh K, Shibata M, Koike M, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Nagano H, Umeshita K, Uchiyama Y, Monden M
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Journal Title
Arch Histol Cytol 68
Pages: 71-80
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[Journal Article] PKCλ in pancreatic β-cells mediates glucose-induced insulin secretion via the regulation of gene expression.2005
Author(s)
Hashimoto N, kido Y, Uchida T, Matsuda T, Suzuki K, Inoue H, Matsumoto M, Ogawa W, Maeda S, Uchiyama Y, Ohno S, Noda T, Kasuga M
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Journal Title
J Clin Inv 115
Pages: 138-145
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