2019 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト細胞のDNA損傷トレランスの連携制御メカニズムの解析
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16H01775
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
益谷 央豪 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40241252)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DNA損傷 / DNA修復 / ゲノム不安定性 / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA損傷は通常のDNA複製を阻害してゲノムの不安定化を引き起こす。細胞は、DNA損傷を修復する機構に加えて、ゲノム上にDNA損傷を残したままDNA複製の阻害を回避するDNA損傷トレランスと総称される機構を備えている。DNA複製因子PCNAの164番目のリジンのユビキチン化修飾が、その制御において重要な役割を担い、モノユビキチン化されると損傷乗り越えDNA合成経路が、ポリユビキチン化されるとテンプレートスイッチ経路が活性化されると考えられている。さらに、本申請者らは、PCNAホモ3量体のマルチモノユビキチン化により未知の経路が活性化されることを明らかにした。本研究は、ヒト細胞におけるこれらの経路の分子機構とそれらを連携制御する機構の理解に資することを目的として以下を実施した。
損傷乗り越えDNA合成の制御機構について、ヒトDNAポリメラーゼ・イータ(Pol eta)の3つのPCNA相互作用モチーフを介した弱い相互作用による精細な制御機構の存在を示し、その生理的重要性を明らかにした。また、本計画で見出したRAD18とPol etaの新規の相互作用領域により、Pol etaのDNA結合状態が制御されることを見出し、TLSと他のDNA損傷トレランスとの切換えに寄与しうる知見を得た。
テンプレートスイッチの制御機構について、PCNAのポリユビキチン化を担うHLTFの生化学的機能解析にくわえて、脱ユビキチン化酵素の生化学的、及び、細胞生物学的意義の解析を実施して、原著論文として報告した。
未知のDNA損傷トレランスの制御機構について、生理的機能解析を継続して実施するための細胞系を構築し、継続して独自の研究を展開する基盤を構築できた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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