2017 Fiscal Year Annual Research Report
Induction of functional differentiation of induced hepatocyte-like (iHep) cells and applications thereof
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16H01850
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
鈴木 淳史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肝臓 / 細胞分化 / ダイレクトリプログラミング / 再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞は移植医療や創薬研究において利用価値の高い細胞だが、生体組織から採取できる細胞数には限界があり、培養下での増殖や維持も難しい。この問題に対し、我々は、マウスの線維芽細胞に2つの転写因子を導入することで、肝細胞の性質をもったiHep細胞を作製することに成功した。iHep細胞は肝細胞の形態的特徴や遺伝子・タンパク質発現を有し、肝細胞特有の機能をもったまま培養下での増殖や維持、凍結保存が可能であった。また、肝機能不全で死に至る高チロシン血症モデルマウスの肝臓へiHep細胞を移植すると、肝細胞として障害を受けた肝臓組織を機能的に再構築し、マウスの致死率を大幅に減少させた。このように、皮膚から作製できて増殖や保存が可能なiHep細胞は、ヒトに応用された場合、機能的な肝細胞として医療への応用が期待できる。iHep細胞はその特徴として未熟な性質を有し、培養下において増殖能が高いため、医療応用に必要な細胞を用意できるメリットを有する。しかしながら、その反面、肝機能レベルが生体肝臓の肝細胞よりも低い。そのため、iHep細胞を医療現場で利用するためには、iHep細胞の二次的な分化誘導、すなわち肝細胞としての機能的成熟を誘導する必要がある。そこで本研究では、iHep細胞の機能的成熟を誘導する方法を開発するとともにその分子機構の解明を目指して研究を行っている。平成29年度では、確立した培養条件下でiHep細胞の肝機能や細胞形態を調べ、iHep細胞の機能的成熟度をより詳しく解析した。また、同定したシグナル伝達経路の解析をさらに進め、iHep細胞の機能的成熟機構を明らかにした。さらに、成熟したiHep細胞を高チロシン血症モデルマウスの肝臓へ移植し、生着率や肝臓組織の再構築力、治療効果の解析を行った。一方、ヒトiHep細胞についても同様の培養条件を適用し、機能的成熟誘導の有無において研究を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で確立した培養条件によって誘導されるiHep細胞の機能的成熟度やiHep細胞が成熟する際に重要なシグナル伝達経路がもたらすiHep細胞の機能的成熟機構を明らかにした。また、成熟したiHep細胞の生体内肝組織再構築実験や確立した方法のヒトへの応用も進んでいる。以上から、本研究の目的であるiHep細胞の機能的成熟誘導とその分子機構の解明に向けておおむね順調に研究が進んでいるといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、これまでに得られた成果の論文発表を目指すとともに、本研究で確立した培養技術や生物学的知見をヒトiHep細胞に応用し、医療応用に向けたヒトiHep細胞の機能的成熟誘導を試みる。
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