2019 Fiscal Year Annual Research Report
Integrative analysis of lineage-survival signaling in lung adenocarcinoma
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16H02468
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
高橋 隆 愛知県がんセンター(研究所), 総長, 総長 (50231395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
山口 知也 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (70452191)
松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
梶野 泰祐 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 主任研究員 (50723673)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん / ROR1 / ノックアウトマウス / HIF-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺腺がんにおけるROR1の役割とその重要性について、本年度は、これまでに樹立したRor1コンディショナルノックアウトマウスを、末梢肺特異的に変異型EGFRを発現するSP-C-EGFRトランスジェニックマウスと交配した個体レベルでの検討をさらに発展させた。昨年度までに、マイクロCTで肺腺がんが検出される前にタモキシフェン投与を開始してRor1をノックアウトすると、変異型EGFRの発現による肺腺がんの発生が顕著に抑制され、また生存期間が有意に延長されることを明らかとした。本年度は、肺腺がんの出現をマイクロCTで検出した後にタモキシフェンの投与を開始して検討を加え、個体内で既に発生した肺腺がんについてもRor1のノックアウトによって有意に増殖が抑制され、また担がんマウスの生存期間が有意に延長されることを明らかとした。なお、Ror1をノックアウトされた肺腺がんは、形態学的に肺胞構造が良く保たれた、より悪性度の低い組織像を呈した。
また、Ror1をノックアウトすることで惹起される遺伝子発現プロファイルの変化についてgene set enrichment analysis（GSEA）による検討を加え、低酸素に対する反応に関連した遺伝子セットが浮かび上がる結果を得た。さらに、in vitroのヒト肺腺がん細胞株においてROR1をノックダウンして検討を加え、ROR1が正常及び低酸素下の何れの微小環境においても、低酸素応答の鍵を握るHIF-1α遺伝子の発現維持に重要な役割を担っていることを初めて明らかとした。
これらの研究成果は、Ror1が肺腺がん細胞を取り巻く低酸素微小環境下におけるHIF-1αの発現維持を通じ、その増殖・進展に寄与している可能性や、ROR1が肺腺がん治療における有用な新規分子標的となり得ることを示唆している。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Conditional Ror1 knockout reveals crucial involvement in lung adenocarcinoma development and identifies novel HIF-1α regulator.2021
Author(s)
Isomura H, Taguchi A, Kajino T, Asai N, Nakatochi M, Kato S, Suzuki K, Yanagisawa K, Suzuki M, Fujishita T, Yamaguchi T, Takahashi M, Takahashi T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112
Pages: 1614-1623
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of HSP90 destabilizes receptor tyrosine kinase ROR1 in lung adenocarcinoma.2021
Author(s)
Khaledian B, Taguchi A, Shin-ya, K, Kondo-Ida L, Kagaya N, Suzuki M, Kajino T, Yamaguchi T, Shimada Y, Takahashi T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112
Pages: 1225-1234
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CEBPγ facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation2021
Author(s)
Shi H, Niimi A, Takeuchi T, Shiogama K, Mizutani Y, Kajino T, Inada K, Hase T, Hatta T, Shibata H, Fukui T, Chen-Yoshikawa T, Nagano K, Murate T, Kawamoto Y, Tomida S, Takahashi T, Suzuki M
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112
Pages: (in press)
DOI
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[Journal Article] CERS6 required for cell migration and metastasis in lung cancer.2020
Author(s)
Suzuki M, Cao K, Kato S, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Nakatani N, Yanagisawa K, Takeuchi T, Shi H, Mizutani Y, Niimi A, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Iwaki S, Fujii S, Satou A, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Kyogashima M, Tomida S, Takahashi T.
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Journal Title
J Cell Mol Med.
Volume: 24
Pages: 11949-11959
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor cell-derived angiopoietin-like protein 2 establishes a preference for glycolytic metabolism in lung cancer cells.2020
Author(s)
Osumi H, Horiguchi H, Kadomatsu T, Tashiro K, Morinaga J, Takahashi T, Ikeda K, Ito T, Suzuki M, Endo M, Oike Y.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111
Pages: 1241-1253
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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