2017 Fiscal Year Annual Research Report
血管ニッチシグナルによるがん細胞の悪性化機構の解明
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16H02470
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高倉 伸幸 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80291954)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん / 血管内皮細胞 / ニッチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管は酸素や養分を運搬する導管としての機能の他、臓器特有の幹細胞の維持がなされる生態学的な適所、いわゆるニッチとしての機能を有することが明らかにされてきた。この血管ニッチの概念は、正常組織のみならず、がん組織においても適応されることが明らかにされつつあり、我々は、がん組織におけるがん細胞と血管系細胞との相互作用の分子機序の解明に取り組んできた。本研究では、がんの悪性化を抑制する為の分子論的構築を行う為に、１）がん細胞の転移性血管ニッチの形成、２）血管構造安定化の破綻とがん細胞の悪性伸展に関わる分子機序、さらに、３）正常の血管が元来有するがん悪性化を抑制するバリア機能を解明することを研究の目的として研究を遂行した。１）に関しては、Galectin-3 (Gal-3)がどのような機序でがん細胞の転移の活性化と関わるのかを検討し、昨年度候補として単離してきた複数野分子の中で、αvβ3インテグリンへの絞り込みが終了した。Gal-3の発現が減少したがん細胞では、血小板との接着が亢進することから、血小板との相互作用ががん細胞の転移に関わる現象を説明する機序であると考えられた。２）に関しては、研究計画の開始から作成を行ってきた、Tie1の細胞外領域切断点に変異を導入し、Tie1の細胞外切断が抑制された遺伝子改変マウスの作成まで終えた。３）に関しては、正常組織由来血管内皮細胞の無血清培養に成功した培養上清を用い、網羅的なマス解析の結果えられた候補分子の中で、がん細胞のEMT現象に関わる新たな分子を発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究項目１では、がん細胞の転移に関わる新規遺伝子の単離、および新規メカニズムの解明を目指して研究を遂行しているが、特にがん細胞で発現が減少することで転移の亢進するGalectin-3（Gal-3）の機能解析を中心に研究を行ってきた。転移に関わるメカニズムのうちでも血小板とがん細胞との相互作用に着目してきたが、Gal-3の発現とαvβ3インテグリンの発現が負の相関関係にあることから、Gal-3の発現が抑制されたがん細胞では、αvβ3インテグリンの発現が亢進して、血小板との接着が誘導され、がんの転移に至る可能性が示唆されてきており、研究が着実に遂行されてきている。研究項目２では、可溶性Tie1ががんの血管新生に影響を与えるという予備的な観測をもとに、そもそもの可溶性Tie1の血管発生に与える影響から腫瘍血管に対する影響を対比させるという研究姿勢で研究を遂行させてきた。やや律速となっていた可溶性Tie1の発現が抑制されたマウスの作出が完了したことから研究が今後順調に進むと考えられる。研究項目３は、上皮間葉転換抑制血管ニッチシグナルの候補分子の中でも、一分子が絞り込むことができたことから、研究の進捗は順調であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究項目１： Gal-3の発現が低下したがん細胞ではαvβ3インテグリンの発現が亢進することが判明したことから、がん転移のメカニズムとしては、Gal-3発現の減少したがん細胞では、血小板との接着性が増すことで、血中内で血小板と集塊を形成したがん細胞が新たな転移巣を形成していると考えられた。そこで、実際に、Gal-3発現低下細胞と血小板接着の関係性、およびGal-3の発現が低下するメカニズムについて、特にEMT関連因子とGal-3の発現およびαvβ3インテグリンとの関係を解析する。
研究項目２：研究計画の開始から作成を行ってきた、Tie1の細胞外領域切断点に変異を導入し、Tie1の細胞外切断が抑制されたマウスが作製されたことから、今後このマウスにおける血管形成の発生的な組織解析を行う。
研究項目３：正常組織由来血管内皮細胞の無血清培養に成功した培養上清を用い、TGFβによるがん細胞のEMT現象を抑制する分子の探索を行ってきた。候補の絞り込みを行い、解析すべき１分子を選択した。この分子の遺伝子欠損マウスおよび過剰発現マウスの準備を今後実施する。
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[Journal Article] Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling2017
Author(s)
Tai-Nagara Ikue、Yoshikawa Yusuke、Numata Naoko、Ando Tomofumi、Okabe Keisuke、Sugiura Yuki、Ieda Masaki、Takakura Nobuyuki、Nakagawa Osamu、Zhou Bin、Okabayashi Koji、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Bastmeyer Martin、Sato Kohji、Klein R?diger、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
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Journal Title
Development
Volume: 144
Pages: 2392～2401
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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