2017 Fiscal Year Annual Research Report
リジン水酸化酵素Jmjd6を介したAire発現制御の分子基盤とその進化学的考察
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16H02497
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 発現制御 / 遺伝子 / 生体分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Jmjd6は、鉄と2-オキソグルタル酸、および溶存酸素を共役因子として、リジン残基の水酸化を触媒する酵素である。研究代表者は最近、Jmjd6を欠損した胸腺では、Aire (autoimmune regulator) 遺伝子のイントロン２のスプライシングが障害され、N末端103アミノ酸残基だけからなる不完全なAireタンパク質（immature Aire）が増加する結果、免疫寛容誘導が正常に作動しないことを見いだした。本研究では、Jmjd6が選択的スプライシングを制御する分子基盤を解明すると共に、その新たな機能を明らかにすることを目的としており、本年度は以下の成果を得た。
1) RNAseqの情報を基に、Aire以外に、Jmjd6によってスプライシング制御される分子の探索を行い、Cbr1とS100pbpを候補分子として同定した。
2) immature Aireタンパク質とmature Aireタンパク質を共発現させると、mature Aireタンパク質の局在が核から細胞質に変化し、プロテアソーム依存性にタンパク質分解を受けることを見いだした。そこで、分解に関わるE3リガーゼの探索を実施し、TRIM21、MIB1、Roquin、TRIM25、TRIM11を候補として同定した。
3) 新たに作製したコンディショナルKOマウスをFoxN1-Creマウスと交配することで、胸線上皮細胞特異的にJmjd6を欠損したマウスを樹立した。このマウスを、インスリンプロモーターの下流でOVA（卵白アルブミン）を発現し、且つOVA抗原特異的に反応するT細胞受容体（OTI TCR）を発現するマウスと交配することで、膵臓に発現する自己抗原（OVA）に対する免疫寛容誘導の解析に着手した。その結果、胸線上皮細胞特異的にJmjd6を欠損したマウスでは、自己免疫性糖尿病の発症が、亢進・増悪することを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Aireの分解に関わる候補分子を探索すると共に、Jmjd6によってスプライシング制御されるAire以外の標的分子を同定した。また、胸線上皮におけるJmjd6の生理的機能を明らかにする等、研究は順調に進行していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
Jmjd6の生理的機能の解明に向けて、引き続き研究を進めると共に、がんとJmjd6に関する報告が散見されることから、この方面の解析も精力的に進める。
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[Journal Article] DOCK1 inhibition suppresses cancer cell invasion and macropinocytosis induced by self-activation Rac1P29S mutation.2018
Author(s)
Tomino T, Tajiri H, Tatsuguchi T, Shirai T, Oisaki K, Matsunaga S, Sanematsu F, Sakata D, Yoshizumi T, Maehara Y, Kanai M, Cote JF, Fukui Y, Uruno T
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Journal Title
Biochem.Biophys.Res.Commun.
Volume: 497
Pages: 298-304
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease.2017
Author(s)
Peters LA, Perrigoue J, Mortha A, Iuga A, Song WM, Neiman EM, Llewellyn SR, Di Narzo A, Kidd BA, Telesco SE, Zhao Y, Stojmirovic A, Sendecki J, Shameer K, Miotto R, Losic B, Shah H, Lee E, Wang M, Faith JJ, Kasarskis A, Brodmerkel C, Curran M, Das A, Friedman JR, Fukui Y, et al
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Journal Title
Nature Genet.
Volume: 49
Pages: 1437-1449
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Targeting Ras-driven cancer cell survival and invasion through selective inhibition of DOCK1.2017
Author(s)
Tajiri H, Uruno T, Shirai T, Takaya D, Matsunaga S, Setoyama D, Watanabe M, Kukimoto-Niino M, Oisaki K, Ushijima M, Sanematsu F, Honma T, Terada T, Oki E, Shirasawa S, Maehara Y, Kang D, Cote JF, Yokoyama S, Kanai M, Fukui Y
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 19
Pages: 969-980
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell diferentiation.2017
Author(s)
Yamazaki S, Tanaka Y, Araki H, Kohda A, Sanematsu F, Arasaki T, Duan X, Miura F, Katagiri T, Shindo R, Nakano H, Ito T, Fukui Y, Endo S, Sumimoto H
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Journal Title
Scientific Report
Volume: 7
Pages: 17402
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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