2017 Fiscal Year Annual Research Report
次世代タンパク性医薬品開発に向けた反応システム系の開発と展開
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16H02611
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
大高 章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (20201973)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 孝司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (00184656)
真板 宣夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 准教授 (00404046)
広川 貴次 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究チーム長 (20357867)
原 孝彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (80280949)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | タンパク性医薬品 / タンパク質チオエステル / タンパク質ヒドラジド / 配列選択的反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
次世代型タンパク性医薬品を開発するためには、種々の反応性を有する官能基が多数存在するタンパク質分子中からある特定の官能基を選択的に選別して、これに対して適当な化学反応を施すことが必須である。すなわち残基選択的ではなく配列選択的にタンパク質中の各種官能基に対して直行性のある反応性ユニットを導入することが必須となる。そこで我々は反応性ユニットとしてチオエステルを選択した。そして、このチオエステルユニットをタンパク質中に自在に導入可能な反応システム開発を目指すことにした。しかし、天然タンパク質を自在にチオエステルに変換する方法論はほとんど存在しないのが現状であった。そこで化学的方法論を利用した天然ペプチド配列のチオエステルへの変換反応を研究の中心課題に据え研究を行った。平成28年度までの研究において、特定ペプチド配列へのNi配位と連続する４つのアシル基転移反応を利用する方法論を開発し、さらに本方法論の汎用性の向上に努めた。さらに別の方法論として、ペプチドヒドラジドに変換する方法論の確立に成功した。しかし、これらの反応システムはペプチドレベルにおいては良好に目的物を与えるものの、タンパク質への汎用性では問題があることが判明した。そこで、29年度においては第3の手法として酵素反応をヒドラジン存在下において行うことで、ペプチドヒドラジドの取得が可能であり、さらにこれをチオエステルへと変換することにペプチドレベルで成功した。現在その応用展開をさらに進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タンパク質チオエステルは次世代型タンパク質医薬品を創製に極めて有用な合成中間体であり、これを発現タンパク質から容易に調製する手法が強く求められている。これまでの研究により、この目的を達するための新たな反応システム3種の開発に成功した。これらの新手法の有用性の確立のためには、更なる条件検討、実際のタンパク質分子への適応と課題はあるものの、３つの基盤反応を見出すことができたことから、研究計画はおおむね順調に進展していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
３種類のペプチドチオエステルを与える反応の条件検討とタンパク質分子への適応がまず最初の大きな課題である。これらの課題にたいする検討を通じて、第3番目の酵素反応を利用してチオエステルを調製する方法論が最も汎用性ならびに展開性が高いのではないかとの感触を得つつある。そこで、第3番目の方法論を中心に、100～150残基程度の小タンパク質を対象とし、選択的修飾反応を試みる。現在、我々の別の研究課題として自然免疫不活性作用を有するケモカインCXCL14の機能解析を進めており、このCXCL14研究に本研究成果を投入する予定である。また、100残基程度のタンパク質での検討が順調に進んだ場合にはタンパク性医薬品への展開を念頭に抗体分子の修飾に挑戦する。
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[Journal Article] Elucidation of inhibitor-binding pocket of D-amino acid oxidase using docking simulation and N-sulfanylethylanilide-based labeling technology.2017
Author(s)
Kohiki, T.; Kato, Y.; Nishikawa, Y.;Yorita, K.; Sagawa, I.; Denda, M.; Inokuma, T.; Shigenaga, A.; Fukui, K.; Otaka, A.
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Journal Title
Organic & Biomolecular Chemistry
Volume: 15
Pages: 5289～5297
DOI
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