2018 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a predictive test system for idiosyncratic drug-induced liver injury and study for evaluation of onset biomarkers
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16H02616
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
横井 毅 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70135226)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
織田 進吾 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10725534)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬物性肝障害 / 肝障害予測 / 動物モデル / 特異体質性肝障害 / 肝類洞内皮細胞 / バイオマーカー / microRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は薬物性肝障害について、実験動物in vivoモデルを作出し、発症メカニズムを解明すること、さらに、in vivoの情報をin vitro cell-basedスクリーニングシステムの構築に役立てることである。最終年度には、(1) 糖尿病治療薬TAK-875(fasiglifam)は、Phase III後期で肝障害発症により開発が中止になった。TAK-875の肝障害モデルマウスを作成し、薬効及び構造が類似であり肝障害発症リクスが低いと考えられるAMG-837とTUG-770の開発中の化合物を対照群として、発症経時的にマイクロアレイ解析を行った。特にER stress, apoptosis, steratosisが特徴的に発現上昇することを見出した。ER stressの阻害薬で肝障害は改善した。論文として発表した。(2) 肝障害モデルラットを用いて、血漿中のmiRNAに病態特異的バイオマーカーをなるものを探した。その結果、肝細胞障害には、let-7b-5pとmiR-1-3pが、胆汁うっ滞性肝障害には、miR-143-3pとmiR-218a-5pが、脂肪肝には miR-32-3pが有意に発現が変化すること、さらに、これらの変化は肝障害の発現の初期にその変化が特徴的に現れることを見出し、論文として報告した。(3) 肝類洞閉塞症候群(SOS)は、化学療法剤の投与による重篤な肝障害であり、その発症予測が困難であった。我々はラットにSOSを発症させ、肝類洞細胞特異的に発現するmiRNAを選択し、その中で、SOS発症に関わるバイオマーカーを選択した。その結果、血漿中のmiR-21-5pとmiR-511-3pがSOSの発現を早期に予測できるバオマーカーになることを見出し、論文として報告した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Presentation] Application of microRNAs derived from liver sinusoidal endothelial cells to circulating biomarkers that discern pathogenesis of liver injuries.2019
Author(s)
Shingo Oda, Masaki Takeuchi, Sho Akai, Yuji Shirai, and Tsuyoshi Yokoi.
Organizer
58th Annual Meeting of Society of Toxicology, March 10-14, 2019, Baltimore Convention Center, Baltimore, Maryland, USA.
Int'l Joint Research
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