2020 Fiscal Year Annual Research Report
Towards understanding the role for DNMT1 to establish Polycomb-mediated gene silencing
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16H02622
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
古関 明彦 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40225446)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | DNMT1 / ポリコム群遺伝子 / CpGアイランド / NP95/UHRF1 / RNF20 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
E3ユビキチン化酵素のNP95とDNA維持メチル化酵素のDNMT1が複製フォークで機能的に連携することによってDNAメチル化を継承することを示した。そこで我々は、マウスのES細胞でDNMT1を欠損させ、DNMT1とNP95との相互作用を人為的に解消させた。DNMT1欠損細胞では、ポリコム因子群の標的である発生・分化関連遺伝子が脱抑制した。驚くべきことに、転写の脱抑制は、NP95が重要な役割を持つことが明らかになった。具体的に、NP95はポリコム群の重要な因子であるEEDをユビキチン化し、プロテアソームを介してEEDを分解する。EEDは、H3K27me3を促進することにより、遺伝子の転写を抑制するが、NP95によるEED分解はその経路を阻害し、転写の脱抑制に寄与する。すなわち、DNMT1とNP95の機能的なリンクは、DNAメチル化を維持すること以外にも、ポリコム群を介した転写抑制に貢献していることが示唆された（Sharif、古関ら、論文準備中）。
我々は、RNF20というH2Bubを制御するE3ユビキチン化酵素の機能にも着目し、RNF20を欠損させたES細胞を作製した。RNF20は、S期の初期に複製するDNA領域（early replicating region: ERR）の制御に関与する（Sharif,古関ら、未発表）。DNA複製起点（origin）の制御にH4k20me1というヒストン修飾が寄与するが、その上流にはRNF20を介したH2Bubが存在する。驚くべきことに、レトロトランスポゾンというノンコーディング配列が、H2Bubの集積に重要な役割を持つことが示唆された。我々の予備研究から、ノンコーディング配列とE3ユビキチン化酵素との新たなリンクが明らかになり、それによってDNA複製タイミングが形成されるという興味深い現象が明らかになった（Sharif、古関ら、論文準備中）。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity2020
Author(s)
Tanaka S, Ise W, Inoue T, Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I, Sharif J, Koseki H, Koni PA, Raman I, Li QZ, Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T, Kawakami E, Baba Y, Kurosaki T.
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 21
Pages: 950～961
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status2020
Author(s)
Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K, Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 4
Pages: 845～854
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Deep phenotyping of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome in Japanese population2020
Author(s)
Kitami T, Fukuda S, Kato T, Yamaguti K, Nakatomi Y, Yamano E, Kataoka Y, Mizuno K, Tsuboi Y, Kogo Y, Suzuki H, Itoh M, Morioka MS, Kawaji H, Koseki H, Kikuchi J, Hayashizaki Y, Ohno H, Kuratsune H, Watanabe Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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