2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H02630
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
高濱 洋介 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (20183858)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大東 いずみ 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 准教授 (00596588)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 免疫学 / Tリンパ球 / 胸腺 / 正の選択 / レパトア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胸腺は、免疫システムの司令塔であるＴ細胞を分化させ、産生するＴ細胞が自己に有用で寛容になるよう選択する器官である。私たちはこれまでに、胸腺皮質上皮細胞に特異的に発現される胸腺プロテアソームとその構成鎖β5tを同定するとともに、胸腺プロテアソーム依存性「正の選択」は、CD8陽性Ｔ細胞の有用レパトア選別のみならず、選別するＴ細胞の機能を至適化することを見出してきた。そこで本研究では、胸腺プロテアソーム依存性または不在下に選択されたＴ細胞を対象に、(1)感染・移植・がんに対する免疫応答と免疫記憶の動態相違を比較解析することで、正の選択による機能的至適化の意義を明らかにし、(2)シグナル伝達分子の量と修飾状態を包括的に比較解析することで、正の選択による機能至適化の分子実体を明らかにすることを目的としている。
研究二年目の平成２９年度には、Rag2欠損マウスに交配したOT-I-TCRトランスジェニックマウス由来のモノクローナルTCR発現CD8陽性Ｔ細胞を対象に、感染応答を模倣した免疫応答における正の選択による機能的至適化の意義の解析を実施し、胸腺プロテアソーム依存性または不在下に選択されたＴ細胞はそれぞれ、抗原刺激の様態に応じて発現されるサイトカイン等の応答分子プロフィールが異なることを明らかにした（未発表）。また、種々のがん細胞に対するCD8陽性Ｔ細胞依存性の免疫応答計測法を確立し、胸腺プロテアソーム依存性または不在下に選択されたＴ細胞は、いくつかのがん細胞に対する生体抵抗性に差違をもたらすことを見出した（未発表）。更に、胸腺プロテアソーム依存性または不在下に選択されたＴ細胞を対象に、プロテオーム解析やメタボローム解析を行うことで、シグナル伝達分子の量と修飾状態の解析を推進した。これらの解析を推進していくことで、免疫学の中核的重要課題「正の選択とは何か」の解明に寄与し、免疫制御に新技術を与えたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成２９年度は、胸腺プロテアソーム依存性または不在下に選択されたＴ細胞は、いくつかのがん細胞に対する生体抵抗性に差違をもたらすことを明らかにすることができ、生体防御システム全体における胸腺プロテアソーム依存性の存在意義について大きな理解前進がみられたばかりでなく、本研究の大目標である「正の選択とは何か」の解明に向けて拍車がかかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 正の選択によるＴ細胞機能至適化の生体内意義の解析：トランスジェニックTCRが特異的に認識する抗原分子を発現するウイルス、細胞内寄生細菌、アロ移植組織、がん細胞、それぞれに対する免疫応答と免疫記憶の質とマグニチュードを比較解析することで、Ｔ細胞の機能を至適化する「正の選択」プロセスが免疫システムによる生体防御にどのように貢献するのか解析を進める。
(2) 正の選択によるＴ細胞機能至適化の分子実体の解析：同一TCRを発現しながら胸腺プロテアソーム依存性に機能至適化されたＴ細胞と胸腺プロテアソーム不在下で機能至適化されなかったＴ細胞を対象に、シグナル伝達分子の量と修飾状態について、CD5, CD8, CD69など既知のＴ細胞抗原受容体シグナル調節分子の発現量と細胞内局在の包括的解析を順次進める。また、質量分析計を用いて発現されているタンパク質の網羅的解析を進める。更に、T細胞内での代謝産物についても、包括的にメタボローム解析を進める。これらの実験を推進することで、胸腺プロテアソーム依存性「正の選択」によるＴ細胞機能至適化の分子実体解明に迫る。
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| Remarks |
徳島大学先端酵素学研究所免疫系発生学分野
http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/
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[Journal Article] A human PSMB11 variant affects thymoproteasome processing and CD8+ T cell production.2017
Author(s)
Ohigashi I, Ohte Y, Setoh K, Nakase H, Maekawa A, Kiyonari H, Hamazaki Y, Sekai M, Sudo T, Tabara Y, Sawai H, Omae Y, Yuliwulandari R, Tanaka Y, Mizokami M, Inoue H, Kasahara M, Minato N, Tokunaga K, Tanaka K, Matsuda F, Murata S, Takahama Y.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 2
Pages: 93664
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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