最先端分子細胞テクノロジーの応用による呼吸器疾患病態解明と治療開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H02653
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 呼吸器内科学

Outline of Annual Research Achievements

COPD、ARDS、特発性間質性肺炎、難治性気管支喘息、新興呼吸器感染症(新型インフルエンザ等)などは、炎症関連機序を主体とする病態であり、その難治性・致死性や高い発症頻度から、社会的にも極めて重大な疾患群である。例えば、喫緊の対策課題であるインフルエンザの主要死因は、難治性呼吸不全・ARDSである。これらの炎症性肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、新治療法の開発が急務とされている。
発生工学、細胞培養技術、次世代シーケンサー解析などの進歩により、器官形成、ストレス応答、細胞の増殖・分化と組織の再生や、これらの制御系の破綻がもたらす疾患病態が解明されつつある。本研究ではこれらの最先端技術を活用し、呼吸器官の形態形成や恒常性維持機構を解明し、ARDS・肺線維症・肺癌などの呼吸器疾患の病態理解を深め、治療法開発への糸口を探る。具体的にはHippo-TAZ/YAP経路、TGF-βシグナル、TTF-1などの転写ネットワークや脂質関連遺伝子を解析対象とする。
細胞外基質・細胞密度・細胞骨格・細胞極性、細胞接着など様々なレベルでのmechanical stressの変化が、Hippo-TAZ/YAP経路やTGF-βシグナルと密接に関連するが、この観点から肺の器官形成及び呼吸器疾患（COPD・肺線維症・肺癌）の病態を解析した報告は殆どない。
本研究ではHippo-TAZ/YAP経路とTGF-βシグナルの相互作用を、mechanical stress及びmechanotransductionという観点から解析し、呼吸器官の形態形成及び恒常性維持機構を捉え直し、難治性呼吸器疾患の病態理解の新しい枠組みを提案したい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究ではConditional knockoutマウスの発生学的解析、遺伝子改変マウスを活用した呼吸器疾患モデル、初代培養肺上皮細胞の特殊培養、及び胎仔肺のexplant cultureによる解析を行う。
研究成果は、論文報告されつつあるため。

Strategy for Future Research Activity

難治性呼吸器系疾患に対する治療薬剤の開発は目下、困難を極めている。最新アプローチを駆使した本プロジェクトは、文字通り「ベンチからベッドへ」という橋渡し的役割を果たすものであり、その成果は、薬剤開発のプロセスを短縮し、実用化に大きく寄与することが予想される。また、難治性呼吸器系疾患に対する治療薬の開発は、社会医学的にも医療福祉・医療経済的にも莫大な貢献をなすことが予想される。

Research Products

• [Journal Article] The Epithelial Expressions of YAP and TAZ are Sequentially Required in Lung Development. (2020)
  • Author(s): Isago H, Mitani A, Mikami Y, Horie M, Urushiyama H, Hamamoto R, Terasaki Y, Nagase T.
  • Journal Title: Am J Respir Cell Mol Biol. Volume: 62 Pages: 256-266
  • DOI: doi: 10.1165/rcmb.2019-0218OC
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrin α11 in non-small cell lung cancer is associated with tumor progression and postoperative recurrence. (2020)
  • Author(s): Ando T, Kage H, Matsumoto Y, Zokumasu K, Yotsumoto T, Maemura K, Amano Y, Watanabe K, Nakajima J, Nagase T, Takai D.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 111 Pages: 200-208
  • DOI: doi: 10.1111/cas.14257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Naftopidil reduced the proliferation of lung fibroblasts and bleomycin-induced lung fibrosis in mice. (2019)
  • Author(s): Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Makita K, Isago H, Hosoki K, Souma K, Ishii T, Matsuzaki H, Hiraishi Y, Mikami Y, Noguchi S, Tamiya H, Mitani A, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T.
  • Journal Title: J Cell Mol Med. Volume: 23 Pages: 3563-3571
  • DOI: doi: 10.1111/jcmm.14255
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation through toll-like receptor 2 on group 2 innate lymphoid cells can induce asthmatic characteristics. (2019)
  • Author(s): Ishii T, Muroi M, Horiguchi K, Tanamoto KI, Nagase T, Yamashita N.
  • Journal Title: Clin Exp Allergy. Volume: 49 Pages: 1624-1632
  • DOI: doi: 10.1111/cea.13490.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reference value for expiratory time constant calculated from the maximal expiratory flow-volume curve. (2019)
  • Author(s): Ikeda T, Yamauchi Y, Uchida K, Oba K, Nagase T, Yamada Y.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 19 Pages: 208
  • DOI: doi: 10.1186/s12890-019-0976-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Small lung tumor biopsy samples are feasible for high quality targeted next generation sequencing. (2019)
  • Author(s): Kage H, Kohsaka S, Shinozaki-Ushiku A, Hiraishi Y, Sato J, Nagayama K, Ushiku T, Takai D, Nakajima J, Miyagawa K, Aburatani H, Mano H, Nagase T.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 110 Pages: 2652-2657
  • DOI: doi: 10.1111/cas.14112
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Effects of ASCL1 expression on cytokine/chemokine expression and tumorigenesis. (2019)
  • Author(s): Miyashita N, Horie M, Mikami Y, Urushiyama H, Fukuda K, Makita K, Matsuzaki H, Saito A, Nagase T.
  • Organizer: 日本呼吸器学会