2017 Fiscal Year Annual Research Report
Hippo pathwayを基盤とするシームレス変性過程の統合理解と治療応用
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16H02655
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | TRIAD / Hippo / ネクローシス / 神経変性 / 細胞死 / YAP / hnRNP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、『統合分子病態仮説』の提唱にむけて、申請者が2007年に発表して以後、現在に至るまで研究を続けて来た『Hippo pathway障害による能動的ネクローシス』を、機能障害から細胞死に至る連続的変性過程を統合的に説明する分子病態として概念を拡張し再定義する。加えて、Hippo pathwayへの分子的介入によるマウスモデルの治療実験を行い、アプローチの実効性を証明して、本研究の次の段階においてトランスレーショナル研究につなげることを目的とする。
平成２９年度までに、下記の３項目を行った。１）網羅的手法による神経細胞機能障害を誘導する遺伝子の同定、２）Hippoネクローシスを直接誘導する鍵分子の同定、３）機能障害からHippo細胞死へシフトする分子スイッチ機構の解明。この結果、１）２）からは、Hippo細胞死を制御する新たな候補分子として、YAP, LATS, Plk1に加えて、hnRNPA2B1, hnRNPAB, Httを得た。また、YAP発現ウィルスをハンチントン病モデルマウスに投与することにより、Hippo細胞死をin vivoで抑制できることを示した。また、３）については、YAPの異なる部位のリン酸化（Thr77とSer127）が結合相手になる転写因子をTEADからp73へスイッチする機能に関わることを明らかにした。さらに、本年度は、Hippo細胞死がin vivoで起きていることを、ハンチントン病モデルマウスおよびヒトハンチントン病患者死後脳の超微形態観察によって示し、YAPdeltaC（機能的にはYAPと同等と考えられる）の発達期の発現が成熟後の神経変性過程に影響することをマウス遺伝学的に示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成２９年度計画の大半は、平成２８年度に終了し論文化した。さらに、平成３０年度計画に当初含まれなかったヒト患者・モデルマウスの脳の超微形態観察により、in vivoでのHippo細胞死・TRIADの存在を証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度に向けて、当初計画に沿って、疾患を超えたHippo細胞死・TRIADの神経変性への関与を解析する。
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[Presentation] Targeting TEAD/YAP-transcription-dependent necrosis, TRIAD, ameliorates Huntington's disease pathology2017
Author(s)
Mao Ying, Xigui Chen, Xu Min, Kyota Fujita, Kazumi Motoki, Toshikazu Sasabe, Hidenori Homma, Miho Murata, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Kaye Julia, Steven Finkbeiner, Giovanni Blandino, Marius Sudol, Kanoh Kondo, Hitoshi Okazawa.
Organizer
第58回日本神経学会学術大会・第23回世界神経学会議
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[Presentation] HMGB1 TRIGGERS NEURITE DEGENERATION VIA TLR4-MARCKS, AND IS A POTENTIAL THERAPEUTIC TARGET FOR ALZHEIMER’S DISEASE.2017
Author(s)
Kyota Fujita, Kazumi Motoki, Kazuhiko Tagawa, Xigui Chen, Hiroshi Hama, Kazuyuki Nakajima, Hidenori Homma, Takuya Tamura, Atsushi Miyawaki, Hitoshi Okazawa
Organizer
World Congress of Neurology (WCN 2017)
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[Presentation] Targeting TEAD/YAP-transcription-dependent necrosis, TRIAD, ameliorates Huntington's disease pathology2017
Author(s)
Mao Ying, Xigui Chen, Xu Min, Kyota Fujita, Kazumi Motoki, Toshikazu Sasabe, Hidenori Homma, Miho Murata, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Kaye Julia, Steven Finkbeiner, Giovanni Blandino, Marius Sudol, Kanoh Kondo, Hitoshi Okazawa
Organizer
第40回日本神経科学大会
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[Presentation] RpA1 ameliorates symptoms of mutant ataxin-1 knock-in mice and enhances DNA damage repair2017
Author(s)
Juliana Bosso Taniguchi, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Chen Xigui, Hidenori Homma, Takeaki Sudo,Ying Mao, Kei Watase, Toshihiro Tanaka, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Shin-Ichi Muramatsu, Hitoshi Okazawa
Organizer
第40回日本神経科学大会
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[Presentation] HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer's disease2017
Author(s)
Kyota Fujita, Kazumi Motoki, Kazuhiko Tagawa, Xigui Chen, Hiroshi Hama, Kazuyuki Nakajima, Hidenori Homma, Takuya Tamura, Masahisa Katsuno, Takashi Saito, Takaomi Saido, Gen Sobue, Atsushi Miyawaki, Hitoshi Okazawa
Organizer
第40回日本神経科学大会
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