2018 Fiscal Year Annual Research Report
Integrative understanding and therapeutic application of seamless degenerative processes based on Hippo pathway
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16H02655
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | TRIAD / Hippo pathway / ネクローシス / 神経変性 / 細胞死 / YAP / hnRNP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、申請者が2007年に発表して以後、現在に至るまで研究を続けて来た『Hippo pathway障害による能動的ネクローシス』を、機能障害から細胞死に至る連続的変性過程を統合的に説明する分子病態として再定義し、加えて、分子的介入によるマウスモデルの治療実験を行い、次の段階のトランスレーショナル研究につなげることを目的とする。
平成３０年度までに、下記の５項目について成果を得た。１）Hippo細胞死を制御する新たな候補分子として、YAP, LATS, Plk1に加えて、hnRNPA2B1, hnRNPAB, Httを得た。２）YAP発現ウィルスをハンチントン病モデルマウスに投与することにより、Hippo細胞死をin vivoで抑制できることを示した。３）YAPの異なる部位のリン酸化（Thr77とSer127）が結合相手になる転写因子をTEADからp73へスイッチする機能に関わることを明らかにした。４）Hippo細胞死がin vivoで起きていることを、ハンチントン病モデルマウスおよびヒトハンチントン病患者死後脳の超微形態観察によって示し、YAPdeltaC（機能的にはYAPと同等と考えられる）の発達期の発現が成熟後の神経変性過程に影響することをマウス遺伝学的に示した。５）さらに、アルツハイマー病についても、Hippoネクローシスが初期病態に深く関与することを、モデルマウス、iPS細胞由来神経細胞等を対象に、分子生物学的手法、生化学的手法、細胞生物学的手法、in vivoイメージング等を組み合わせて解析を行い、その証明を行った。これに伴い、新規治療法についても提案を行った。現在、これらの内容について、論文投稿中、特許出願準備中である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(38 results)
