2017 Fiscal Year Annual Research Report
Adiposity亢進に伴う腫瘍免疫微少環境変化と泌尿器癌進展の分子機構解明
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16H02679
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
羽渕 友則 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293861)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南條 博 秋田大学, 医学部, 准教授 (70250892)
土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
沼倉 一幸 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90566415)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 高脂肪食 / 肥満 / 前立腺癌 / 腎癌 / 腫瘍微小環境 / サイトカイン / adiposity / GFRAL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
●近年の泌尿器癌の増加は著しい。疫学的には『食事の西欧化』による高カロリー・高脂肪食の影響が示唆される。私どもの研究も含めて、この進展機序に、腫瘍微少環境における局所免疫が深く関与していることが示されている。本研究では、腫瘍微小環境における脂質、液性免疫因子、局所免疫細胞の包括的解析を行い、Adiposity亢進による腫瘍進展に関与する免疫微少環境関連標的分子を同定する。
●脂肪酸結合分子４（FABP4）は長鎖脂肪酸に結合する分子で細胞内脂質代謝に深く関わっている脂質シャペロン分子である。FABP4はホルモン不応性前立腺癌細胞PC-3、DU145とその培養液において高発現、ホルモン感受性細胞LNCaPでは低発現であった。血清FABP4値は前立腺癌患者では健常者に比べて有意に高く、患者血清中のFABP4値はGleason score値と正相関がみられた。FABP4は前立腺癌組織にも高発現し、また前立腺癌と脂肪組織の境界面にも高発現していた。In vitroの検討では、PC-3、DU145細胞の浸潤能はリコンビナントFABP4の添加により有意に亢進し、FABP4 siRNA処理によって有意な低下が見られた。AKTとERKのリン酸化の亢進がみられた。よって前立腺癌細胞によるFABP4の産生と分泌は前立腺癌の進展を促進する可能性がある。本研究結果はOncotargetに掲載された。
●我々は以前、MIC-1が高脂肪食下での前立腺進展に関わることを報告したが、2017年にMIC-1の受容体がGFRALであることが報告された（Nature 2017）。現在、このGFRAL／MIC-1システムと前立腺癌の進展の解析をおこなっており、MIC-1が間質細胞を刺激し、IL-6やIL-8の発言を促進、結果として、前立腺癌の進展を促すことを見出した。現在、解析をさらに進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
●本研究の目的は、腫瘍微小環境における脂質、液性免疫因子、局所免疫細胞の包括的解析を行い、Adiposity亢進による腫瘍進展に関与する免疫微少環境関連標的分子を同定することであるが、2016年ならびに2017年度に以下を示すことができた。
●脂肪酸結合分子４（FABP4）は脂質シャペロン分子で脂質代謝に重要な働きをするが、前立腺癌細胞と前立腺癌組織におけるFABP4の発現と前立腺癌細胞の増殖、浸潤能における機能解析を行い前立腺癌細胞によるFABP4の産生と分泌は前立腺癌の進展を促進する可能性があることを示した（2016年-2017年度、Oncotarget 2017掲載済み）。
●高脂肪食によるmicroRNAの発現異常による前立腺癌進展を示した（2016年度、Carcinogenesis 2016掲載）。
●腎癌におけるAdipokineやインスリン受容体の解析により、腎癌発症の肥満パラドックス（肥満は腎癌のリスクファクターであるが、進展に対しては、予防的に働く）を説明できる結果を示した（2016年-2017年度、PLoS One 2017掲載、Oncol Rep 2017掲載）。
●前立腺癌に対する内分泌療法に伴う骨粗鬆が骨転移を促進することを示した（2016年度、Cnacer Letters 2017掲載）。
●我々は以前、MIC-1が高脂肪食下での前立腺進展に関わることを報告したが、2017年にMIC-1の受容体がGFRALであることが報告された（Nature 2017）。現在、このGFRAL／MIC-1システムと前立腺癌の進展の解析をおこなっており、MIC-1が間質細胞を刺激し、IL-6やIL-8の発言を促進、結果として、前立腺癌の進展を促すことを見出しており、現在さらに高脂肪食下でのGFRAL／MIC-1システム亢進の分子機構を解析している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) さらにMIC-1/GFRALシステム亢進とAdiposity亢進にともなう前立腺癌進展機構の解析をすすめる。とくに腫瘍免疫微小環境の異常に注目し、IL-6やIL-8の関与を分子レベルで示す。
2) 前立腺癌発生系PTEN KO：PB-Cre4；Ptenflox/floxマウスを用いて、Adiposity亢進状況における、癌発症・進展における腫瘍免疫微小環境の影響や標的分子(特に脂質関連分子)を同定。
3) 泌尿器癌腫瘍周囲の脂肪細胞の培養系を用いて、in vitroでのサイトカイン産生プロフィールを正常者（腎移植の腎提供者）の脂肪培養と比較し、腫瘍免疫微小環境に影響を与える分子を同定。
4) 高脂肪食、高カロリー食における前立腺癌・腎癌のXenograft進展モデルを用いて、腫瘍の微小免疫環境における免疫細胞や液性因子の解析を行い、腫瘍進展に関与する免疫関連標的分子を同定。
5) 分子疫学的手法によって候補分子の遺伝子多型・泌尿器癌進展や生活習慣との背景、臨床情報、臨床経過、治療効果（特に新規免疫療法）との関連を検証、臨床応用に繋げる。
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[Journal Article] Fatty acid binding protein 4 enhances prostate cancer progression by upregulating matrix metalloproteinases and stromal cell cytokine production2017
Author(s)
Huang M, Narita S, Inoue T, Koizumi A, Saito M, Tsuruta H, Numakura K, Satoh S, Nanjo H, Sasaki T, Habuchi T
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 111780-111794
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PTEN Regulates PI(3,4)P2 Signaling Downstream of Class I PI3K.2017
Author(s)
Malek M, Kielkowska A, Chessa T, Anderson KE, Barneda D, Pir P, Nakanishi H, Eguchi S, Koizumi A, Sasaki J, Juvin V, Kiselev VY, Niewczas I, Gray A, Valayer A, Spensberger D, Imbert M, Felisbino S, Habuchi T, Beinke S, Cosulich S, Le Novère N, Sasaki T, Clark J, Hawkins PT, Stephens LR.
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Journal Title
Mol Cell
Volume: 68
Pages: 566-580
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Inverse relationship between insulin receptor expression and progression in renal cell carcinoma2017
Author(s)
Takahashi M, Inoue T, Huang M, Numakura K, Tsuruta H, Saito M, Maeno A, Nakamura E, Narita S, Tsuchiya N, Habuchi T.
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 37
Pages: 2929-2941
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of the RANK/RANKL signaling with osteoprotegerin prevents castration-induced acceleration of bone metastasis in castration-insensitive prostate cancer.2017
Author(s)
Takayama K, Inoue T, Narita S, Maita S, Huang M, Numakura K, Tsuruta H, Saito M, Maeno A, Satoh S, Tsuchiya N, Habuchi T.
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Journal Title
Cancer Lett
Volume: 397
Pages: 103-110
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The impact of obesity and adiponectin signaling in patients with renal cell carcinoma: A potential mechanism for the "obesity paradox"2017
Author(s)
Ito R, Narita S, Huang M, Nara T, Numakura K, Takayama K, Tsuruta H, Maeno A, Saito M, Inoue T, Tsuchiya N, Satoh S, Habuchi T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0171615
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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