2018 Fiscal Year Annual Research Report
dFBA model of genome-scale human metabolism and its application to multi-drug combination therapy
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16H02898
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| Research Institution | Kyushu Institute of Technology |
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Principal Investigator |
倉田 博之 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 教授 (90251371)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬物動態学 / 代謝 / ネットワーク / 動力学 / 肝臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤が細胞に与える影響を予測するためには、組織や疾患ごとに代謝ネットワークマップを構築する必要がある。各種細胞のトランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームから、代謝酵素の有無を推定するアルゴリズムを開発して、組織（肝臓、心臓、腎臓、脾臓、前立腺、膵臓、肺、胸腺、骨格筋、脳）ごと、疾患タイプごとに変化する代謝ネットワークマップが構築した。本研究では、遺伝的変化や環境ストレス（基質濃度、薬物濃度）に対するヒト肝臓細胞の表現型（増殖、流束分布、副作用）を正確に予測する数学モデルを開発した。遺伝子発現分布変化を代謝流束に統合する方法を開発して、dynamic Flux Balance Analysis (dFBA)モデルを用いて、薬物濃度の時間変化や細胞の表現型変化をシミュレーションした。2018年度は、細胞の中心炭素代謝に加えて、アミノ酸代謝、葉酸代謝、ヌクレオチド代謝、脂肪酸代謝、コレステロール代謝を含むゲノムスケールネットワークのFBAモデルを作り、疑似定常を仮定して、薬物濃度の時間変化を表現するdFBAモデルを構築した。開発したモデルを用いて、食後、食前、絶食などのさまざまな環境において、モデル薬剤イソニアジドにｙほる肝細胞代謝の変化を数値シミュレーションした。食前と食後では、イソニアジドの投与による代謝流束分布の変化が起こる反応系が４箇所あった。それは、イソニアジドの酸化反応の時のペントースリン酸経路、アセチル化の時のペントースリン酸経路、糖抱合の時の解糖系とペントースリン酸経路であった。従来ブラックボックスであった細胞内代謝を生体分子ネットワークに基づく数理モデルで表現して、薬物動態や医薬品開発のComputer-Aided Design (CAD)を実現に近づいた。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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