2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the regulatory network of polymerases upon replication arrest
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16H02957
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan University |
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Principal Investigator |
廣田 耕志 首都大学東京, 理学研究科, 教授 (00342840)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | DNA損傷 / 複製 / 損傷乗り越え |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA複製は、鋳型鎖上のDNA損傷部位において頻繁に停止している。この停止を解除する機構として、DNA損傷乗り越え機構が知られている。この機構は複製ポリメラーゼから、忠実度の低いTLSポリメラーゼにスイッチすることで損傷部位でのその場しのぎの複製を継続することが知られている。このほか、下流からの複製のリプライミング機構も複製停止解除に寄与することが知られている。申請者はTLSポリメラーゼのPolηとリプライミングに必要のPrimPolの関係を調査し、紫外線などのDNA損傷に対する応答において、相補的に機能することを示している。さらに、申請者は第３の複製停止トレランス経路として、複製ポリメラーゼδが損傷部位で誤りがちな複製を行い変異を伴いながら複製を継続する「複製ポリメラーゼによる損傷の乗り越え」を発見した。この機構も、TLSポリメラーゼのPolηの経路と相補的関係にあることを示している。本研究では、TLSポリメラーゼ群、複製ポリメラーゼδとε、リプライミングに必要のPrimPolプライマーゼがどのように連携し、ゲノム維持に寄与するのか解明する。2018年度には、下記３点を研究した。(1) TLSポリメラーゼの中で中心的役割を果たすPolηとその近縁酵素Polι及びPolκの２重破壊や、すべてを欠損した三重破壊細胞を系統的に作製しこれら酵素群の関係を調べ、損傷の種類（酸化、アルキル化、紫外線によるチミン二量体）ごとに異なる酵素の要求性があり、酵素の使い分けがあることを見出した。(2)複製ポリメラーゼδ複合体の相互作用因子を包括的に調査し、転写基本因子複合体の制御に関わる因子とのDNA損傷に応答した複合体形成を見出し、転写制御における損傷応答機構の一端を明らかにした。(3)ポリメラーゼεの複製フォークの安全な停止における機能を明らかにした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching.2019
Author(s)
Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 14(3)
Pages: e0213383
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Differential micronucleus frequency in isogenic human cells deficient in DNA repair pathways is a valuable indicator for evaluating genotoxic agents and their genotoxic mechanisms.2018
Author(s)
Saha LK, Kim S, Kang H, Akter S, Choi K, Sakuma T, Yamamoto T, Sasanuma H, Hirota K, Nakamura J, Honma M, Takeda S,Dertinger S
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Journal Title
Environ Mol Mutagen
Volume: 59
Pages: 529-538
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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