2017 Fiscal Year Annual Research Report
運動はNrf2を活性化し組織障害因子TWEAKに誘発される肥満肝疾患を改善する
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16H03255
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
久賀 圭祐 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60241816)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂肪性肝疾患 / 酸化ストレス / 転写因子 / 運動実践 / 抗酸化ストレス応答 / エンドトキシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸内細菌のエンドトキシンは肝に炎症と酸化ストレスによる肝障害を引き起こすことより，生体のエンドトキシンの処理は重要である．申請者らは，継続的運動はクッパー細胞（KCs）の貪食能を向上させ，エンドトキシンに対する生体クリアランスの増大と炎症応答の低下を誘導することを見出した．運動実践はエンドトキシンによる炎症・酸化ストレス病態の改善に有用と考えられる．
そこで，肥満を有する脂肪性肝疾患（NAFLD）患者を対象に運動療法を実施し，その病態改善効果について検討した．51名の参加者をランダム化により有酸素運動（中強度と高強度），レジスタンス運動の3群に割り付け，運動の種類と強度の違いがNAFLDに及ぼす影響を比較検討した．Transient elastographyにて肝脂肪蓄積(CAP値)と弾性度(LS値)を測定した．また、造影超音波検査にてKCsの貪食機能について測定した．
運動は体重減少には依存しないNAFLDの改善効果を有していた．CAP値は3群すべての運動において同等に減少した(-13%, -14%, -13%)．LS値は高強度運動のみで減少が認められた(+8%，-17%，-9%)．KCsの貪食機能も高強度運動のみで改善が認められた(+12%，+18%，+7%)．肝脂肪蓄積は運動実践の種類に依存せずに改善したが，肝弾性度は高強度運動のみにおいて減少した．その背景にはKCsの貪食機能とそれによるエンドトキシンの減少による炎症反応の改善が生じていると考えられた．高強度運動はNAFLDの肝線維化の抑止に有用である可能性が示唆された.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究成果により，肥満を有する脂肪性冠疾患（NAFLD）患者に対する運動実践には，体重減少には依存しない肝病態の改善効果を有することが判明している．
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型に加えて，肥満マウスモデルを用いて運動負荷を行う．In vivo実験において，KCsのlatex beads貪食機能と貪食に関与する表面タンパク質（CD68, MARCO, SR-A）の発現レベルを解析する．さらに，ステロイドホルモン（DHEA, testosterone, corticosterone, estradiol）とアディポカイン（leptin, adiponectin）濃度を測定する．In vitro実験では，マウスマクロファージ細胞株（RAW264.7）に対してステロイドホルモンを添加し，latex beads貪食能とendotoxin刺激に対する炎症応答シグナル分子（NFκB-p65）の発現に及ぼす影響を検討する．
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[Journal Article] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD.2018
Author(s)
Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 53
Pages: 535-47
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy and Safety of an Orally Administered Selective Prostacyclin Receptor Agonist, Selexipag, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension.2017
Author(s)
Tanabe N, Ikeda S, Tahara N, Fukuda K, Hatano M, Ito H, Nakayama T, Anzai T, Hashimoto A, Inoue T, Kajinami K, Kihara Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Murohara T, Okazaki O, Sakai S, Satoh T, Takeda Y, Takeishi Y, Taniguchi M, Watanabe H, Yamamoto T, Yamauchi-Takihara K, Yoshioka K, Sasayama S.
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Journal Title
Circ J
Volume: 81
Pages: 1360-1367
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activator increases exercise endurance capability via redox-modulation of skeletal muscles.2017
Author(s)
Oh S, Komine S, Warabi E, Akiyama K, Ishii A, Ishige K, Mizokami Y, Kuga K, Horie M, Miwa Y, Iwawaki T, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 12902
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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