2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular analysis of the proteasome gene expression and its application to anti-aging.
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16H03265
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| Research Institution | Doshisha University |
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Principal Investigator |
小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | タンパク質恒常性 / アンチエイジング / 老化 / 遺伝子発現 / プロテアソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老化の原因として、加齢に応じたタンパク質分解酵素プロテアソームの機能低下があげられる。プロテアソームが機能低下すると、細胞内に変性タンパク質が蓄積し、その機能が破綻する。したがってプロテアソーム活性あるいは発現を維持できれば老化予防（アンチエイジング）が可能になる。しかしながら、これまでプロテアソームの発現機構やその転写因子すら解明できていなかった。最近申請者らは、転写因子Nrf1がプロテアソームの誘導的発現を制御していることを見出し(Tsuchiya Y. (2011) Mol Cell Biol)、研究のきっかけを掴んだ。
そこで本研究では、（１）プロテアソームの構成的・誘導的な発現機構と（２）細胞のアンチエイジングにつながるNRF1によるタンパク質恒常性機構の全容解明を目的とする。
まず（１）については、NRF1と関連因子NRF3がガン細胞においてプロテアソーム遺伝子の構成的発現を協調的に制御していることを明らかにした。さらにNRF3は翻訳制御因子CPEB3を誘導することで、NRF1タンパク質の翻訳を抑制していることを見出した。このようにNRF1とNRF3の複雑な協調作用によりプロテアソームの活性を維持し細胞のタンパク質恒常性をもたらしていた。次に（２）については、NRF1が選択的オートファジーに関わるGABARAPL1を誘導することを発見した。現在、GABARAPL1誘導における生理機能を解析中であるが、選択的オートファジーを介したNRF1の新たなタンパク質恒常性機構につながることが期待される。
以上の知見は、タンパク質恒常性維持による細胞のアンチエイジング法の開発に対して重要な知見を与える。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF1.2018
Author(s)
Sekine H, Okazaki K, Kato K, Alam MM, Shima H, Katsuoka F, Tsujita T, Suzuki N, Kobayashi A, Igarashi K, Yamamoto M, Motohashi H.
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Journal Title
Mol Cell Biol.
Volume: 38
Pages: e00252-18
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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