2016 Fiscal Year Annual Research Report
多様性拡大抽出物を基盤とした生物活性指向型天然化合物類縁体ライブラリーの創出
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16H03279
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
菊地 晴久 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (90302166)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 天然物化学 / 多様性指向型合成 / 化合物ライブラリー / 多様性拡大抽出物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，天然資源抽出物に対して直接，化合物の主骨格を変化させる反応を行うことで得られる多様性拡大抽出物を利用することで，生物活性を示す可能性の高い化学構造を有した化合物群を創出することを目的としている．そのような化合物群として，ポリケチドとテルペノイドの構造を併せ持つメロテルペノイド型化合物の創出を行った．
具体的には，セスキテルペン類を多く含む生薬であるガジュツ・コウブシ・ビャクジュツ・ウコンを原料として用い，その抽出物に対してジイソブチルアルミニウムヒドリドを作用させることで，抽出物中に含まれる化合物の一部のカルボニル基を還元した．つづいて，生じたアルコール性水酸基に対して，o-ヨードフェノールを光延反応条件下でエーテル結合させ，さらにパラジウム触媒存在下でHeck反応を行うことで多様性拡大抽出物を得た．これを各種クロマトグラフィにより分画し，含まれる化合物を単離・構造決定した結果，１８種のフェノール型メロテルペノイド類縁体を得た．これらのほとんどが新規分子骨格を有した化合物であり，多様性拡大抽出物を用いた手法が構造多様性に富んだ化合物群を得る手段として有用であることが改めて示された．
得られた化合物について，種々の生物活性について in vitro におけるスクリーニングを行った．その結果，ヘッジホッグシグナルをはじめとする様々な細胞情報伝達経路に対する阻害作用を示す化合物１種を見いだした．本化合物は，前立腺がん由来細胞 LNCap など多くのがん細胞に対する増殖阻害作用も示した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の項で記したように，数種の生薬を原料とした多様性拡大抽出物を利用することで，多くの構造多様性の高いメロテルペノイド型化合物を取得することができた．また，その中から生物活性物質を見いだすことにも成功している．これは，当初の研究目的通りの結果であり，本研究は順調に進展していると言える．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も，本研究の目的が達成できるよう，研究計画にもとづいて推進していく予定である．多様性拡大抽出物を利用したメロテルペノイド型化合物群の創出については，今年度行ったフェノール型化合物だけでなく，ピロン環とテルペイドの構造の縮合によって生じるピロン型メロテルペイドを多数取得することに主眼をおいて実施する．また得られた化合物の生物活性スクリーニングについては，当初から予定していた細胞内シグナル分子に対する影響だけでなく，脂質代謝や骨代謝などに関わるスクリーニングを行い，医薬品のリード化合物になり得る新規生物活性物質を見いだしていく方針である．
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