2017 Fiscal Year Annual Research Report
低振動数スペクトルに現れる有機分子結晶中不純物分子の影響解明とその利用
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16H03882
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
佐々木 哲朗 静岡大学, 電子工学研究所, 特任教授 (20321630)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂本 知昭 国立医薬品食品衛生研究所, 薬品部, 室長 (40311386)
大塚 誠 武蔵野大学, 付置研究所, 教授 (90160548)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 微量不純物検出 / 医薬品検査 / テラヘルツレーザー分光 / 中分子医薬品 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①格子欠陥がテラへルツ分光吸収スペクトルに与える影響の解明
微量不純物の検出において不純物分子を直接検出するのではなく、不純物分子が母結晶に与える影響としてテラヘルツ吸収スペクトルの周波数シフトを精密に計測することで定量評価するという新規的手法を開発することに成功した。医薬品検査で標準的に用いられている液体クロマトグラフィ（液クロ）が苦手とする、主薬成分分子に近い分子種、分子量の不純物分子を測定対象にできるので、液クロを補完する技術・装置となることが期待できる。
この現象は再現性があり、このままでも実用化は可能であるものの、周波数シフトのメカニズムが解明されていない。このメカニズム解明のために量子化学計算を利用した検討を始め、モデル化合物の選定を行って計算を開始した。
また、本手法を実際に適用するのにふさわしい対象の探索を進めたところ、中分子医薬品が低温で鋭い吸収線を多数示すことを見出した。例えばシクロデキストリン(CD)は今までα-CDだけが測定可能であったが、水和水を制御することでβ-CDなども対象とできることと、また真空中で水和水が脱離しないようにフッ素コーティングする手法を開発した。これらの結晶に混入する不純物として包接化合物や光学異性体を導入することを試している。更に小分子医薬品分子についても、不純物を混入させる実験を進め、実験に適する試料を検討した。
②高速精密吸収周波数シフト計測システムの開発
上記のように予想以上の高感度検出が可能であることが判明したため、目標とする測定装置の分解能を変更して設計を進めた。これは嬉しい誤算と言えよう。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
アスパラギン一水和物結晶にアスパラギン酸分子を混入させた場合、独自に開発した高周波数精度テラヘルツ分光スペクトル測定装置を用いて、液体ヘリウム冷却による低温測定で非常に精密な周波数シフト計測を実現し、少なくとも500 ppm(0.05%)の検出感度を実証し、その検出下限は約50ppm程度と見積もることができた。この感度は、通常液体クロマトグラフィなど化学的分析法で検出・定量されている医薬品原薬の不純物検出で求められる感度に達するので、実用化が期待できる。この結果をまとめた論文は分析化学分野の最高峰のひとつと言われるAnalytical Chemistry誌に採択された。また、実際の医薬品として中分子医薬品が非常にシャープなスペクトルを示すことを発見し、これらを対象とすればより高感度に不純物や結晶性を評価できると考えられる。実際に数種類の中分子について、結晶成長及び水和分子の制御によって良好なスペクトルを得る方法を開発した。極微量不純物を検出することに特化した測定装置は、上記の結果から予想以上の高精度が求められることになり、若干の設計の変更が必要であることがわかったが、これは嬉しい誤算と言えるであろう。
以上の状況を鑑みて「当初の計画以上に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
①格子欠陥がテラへルツ分光吸収スペクトルに与える影響の解明
現在不純物検出下限は約50ppm程度と見積もられるが、より鋭い吸収線を示す試料では更に低い検出下限が得られる可能性があるので、前年度までに開拓した中分子医薬品結晶などを対象として包接などの形態で含有される微量不純物や、小分子医薬品分子について光学異性体、出発原料、中間生成物、分解生成物などの微量不純物で実証を進める。本手法は液体クロマトグラフィを補完する新規的手法になると考えられるが、周波数シフトの詳細な原理が完全にはわかっていないので、実証が済んでいるアスパラギン水和物をモデルとして量子化学計算を利用して解明を推進する。
②高速精密吸収周波数シフト計測システムの開発
もともとの設計値よりも高い周波数分解能を追究し、より一層の狭線幅化を実現するためにダブルFBG(Fiber Bragg Grating)方式を試す。
以上の原理及び応用についての研究成果を論文投稿及び学会発表する。
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