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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of mode-of-action of maitotoxin based on chemical synthesis

Research Project

Project/Area Number 16H04112
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

大石 徹  九州大学, 理学研究院, 教授 (90241520)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 此木 敬一  東北大学, 農学研究科, 准教授 (40292825)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsマイトトキシン / 梯子状ポリエーテル / Ca2+流入活性 / 化学合成 / 生物活性発現機構
Outline of Annual Research Achievements

マイトトキシン(以下MTXと略す)は,食中毒シガテラの原因物質のひとつであり,強力な生物活性(細胞内へのCa2+流入活性など)を発現する。
平成28年度は,生物活性発現機構の解明を目指し,MTXの部分構造である1)疎水性部分C’D’E’環部,および2)親水性部分LM/NO環部,BCD環部,DEF環部の合成を検討した。
1.C’D’E’環部:C’D’E’環部は核間メチル基が連続しているため,収束的に合成することが困難であるため,これまでC’D’E’環部の合成には20段階以上を要していた。そこで,より短段階で合成するルートを検討した。アルデヒドとフリルリチウムのカップリング反応,生じたヒドロキシ基のラジカル的脱酸素化反応を経由することで,立体障害の大きな系でのフラグメントの連結に成功した。さらに,当研究室で開発したAchmatowicz反応および化学選択的メチル化を利用したエノンの構築に成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したD’環部の構築を検討中である。
2.LM/NO環部:これまでLM環部の合成には20段階以上を要していたが,僅か12段階で合成できるルートの開発に成功した。また,C-グリコシル化によるアリル基導入が問題となっていたが,マイクロフローリアクターを用いることで解決することができた。
BCD環部:Achmatowicz反応を利用することで,B環部およびD環部を構築することに成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したC環部の構築を検討中である。DEF環部:鈴木‐宮浦カップリング反応によるフラグメントの連結,続く不斉ジヒドロキシ化反応,Achmatowicz反応,および還元的エーテル化反応を経由してエノンの構築に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでMTXのLM/NO環部の合成には20段階以上を要していたが,僅か12段階で合成できるルートの開発に成功した。また,C-グリコシル化によるアリル基導入が問題となっていたが,マイクロフローリアクターを用いることで解決することができたため,研究が順調に進展している。他のフラグメント合成についても,まだ完成はしていないものの,おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度は,MTXのW-F’環部,G-O環部,およびA-F環部セグメントの合成を行う。
1)W-F’環部の合成:MTXに代表される分子長の長い梯子状ポリエーテルを合成する上で,フラグメントを連結していく収束的合成法の開発は必要不可欠である。本申請者は,既にα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法を独自に開発し,この方法論を用いた梯子状ポリエーテル天然物イェッソトキシンのA-J環部,人工梯子状ポリエーテルの収束的合成,およびMTXのW-C’環部の合成に成功しているので,この方法論を応用する計画である。
2)G-O環部の合成:G-O環部は,GHI環部とLMNO環部を連結しつつIJ環部を構築することで収束的に合成できると考えた。GHI環部については,QRS環部の合成に用いた方法を応用することで合成する。LMNO環部の合成は既に完了しているが,いくつか問題のある点が残されていたため,この点を改良する。
3)A-F環部の合成:A-F環部は,側鎖を含むA環部とD-F環部を連結しつつBC環部を構築することで収束的に合成できると考えた。また,本申請者は,フランとのカップリング,Achmatowicz反応およびoxa-Michael反応による六員環の構築を経由する三環性化合物の合成法を確立しているので,この方法をD-F環部の合成に応用することにした。側鎖を含むA環部の合成については,Marshal法を利用した3連続不斉中心の構築を経由して合成する。合成した化合物の生物活性試験:MTXは1 nMという低濃度で細胞内へのCa2+流入活性を引き起こす。ラット由来のC6グリオーマ(神経膠腫)細胞を培養し,細胞内に取り込まれたCa2+の量を,Ca2+感受性蛍光色素(Fura-2)を用いる方法を利用して定量する。W-F’環部分についてはMTXによって引き起こされるCa2+流入活性が阻害されるか,また,MTXと同様にCa2+流入活性を示すかどうかを確かめる。

  • Research Products

    (12 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of a Truncated Analog of Amphidinol 3 Corresponding to the C21-C39/C52-C67 Section2017

    • Author(s)
      Makoto Ebine, Yuri Takada, Naoto Yanai, and Tohru Oishi
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 46 Pages: 662-664

    • DOI

      10.1246/cl.160985

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ブレビスルセナールFのHIJK環部の合成研究2017

    • Author(s)
      大里直哉,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会(2017)
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] マイトトキシンのC’D’E’環部の合成研究2017

    • Author(s)
      山本大樹,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会(2017)
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] Structure-Activity Relationship Studies of Maitotoxin Based on Chemical Synthesis of Partial Structures2016

    • Author(s)
      Tohru Oishi
    • Organizer
      ACP-2016-Korea
    • Place of Presentation
      KAIST,韓国
    • Year and Date
      2016-10-27 – 2016-10-31
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 梯子状ポリエーテルの新奇二環構築型収束的合成法の開発2016

    • Author(s)
      大里直哉,當間佳樹,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第28回若手研究者のためのセミナー
    • Place of Presentation
      九州大学伊都キャンパス
    • Year and Date
      2016-08-27 – 2016-08-27
    • Invited
  • [Presentation] マイトトキシンのNOPQRS環部およびLMNO環部の合成と生物活性2016

    • Author(s)
      尾上久晃,石川絵理奈,丸林里帆,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第51回天然物談話会
    • Place of Presentation
      湯沢東映ホテル
    • Year and Date
      2016-07-06 – 2016-07-08
  • [Presentation] 梯子状ポリエーテル天然物の新奇二環構築型収束的合成法の開発2016

    • Author(s)
      大里直哉,當間佳樹,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第51回天然物談話会
    • Place of Presentation
      湯沢東映ホテル
    • Year and Date
      2016-07-06 – 2016-07-08
  • [Presentation] 梯子状ポリエーテルの新奇二環構築型収束的合成法の開発2016

    • Author(s)
      大里直哉,當間佳樹,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第53回化学関連支部合同九州大会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-02
  • [Presentation] マイトトキシンのC’D’E’環部の合成研究2016

    • Author(s)
      山本大樹,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第53回化学関連支部合同九州大会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-02
  • [Presentation] C-グリコピラノシドのフローマイクロ合成2016

    • Author(s)
      神徳瑞生,岸上隼大,鳥飼浩平,海老根真琴,大石 徹
    • Organizer
      第53回化学関連支部合同九州大会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-02
  • [Presentation] マイトトキシンのBCDおよびDEF環部の合成研究2016

    • Author(s)
      藥師寺宏幸,久保卓也,海老根真琴,鳥飼浩平,大石 徹
    • Organizer
      第53回化学関連支部合同九州大会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-02
  • [Remarks] 九州大学理学部化学科 生物有機化学研究室

    • URL

      http://www.scc.kyushu-u.ac.jp/Seibutsuyuki/index.htm

URL: 

Published: 2018-01-16  

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