2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mode-of-action of maitotoxin based on chemical synthesis
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16H04112
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大石 徹 九州大学, 理学研究院, 教授 (90241520)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
此木 敬一 東北大学, 農学研究科, 准教授 (40292825)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マイトトキシン / 梯子状ポリエーテル / Ca2+流入活性 / 化学合成 / 生物活性発現機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度は，MTXのW-F’環部の合成を検討した。１）W-F’環部の合成：本申請者が開発したα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法（α-シアノエーテル法）を応用した。すなわち，W-Z環部とC’-F’環部をアセタール化により連結し，位置選択的アセタールの開裂によるα-シアノエーテルへの変換，および閉環メタセシス反応によりB’環部を構築した。A’環部の構築には大きな困難を伴ったが，混合チオアセタールに変換後，ラジカル条件での還元を行うことで，W-F’環部の基本骨格の合成に成功した。２）WXYZ環部の合成：α-シアノエーテル法によるWXYZ環部の合成に成功しているが，大量合成に向けてより効率的な合成法の開発を検討した。すなわち，アルキンを有するテトラヒドロピラン環（THP環）とアルデヒドを有するTHP環に対して，ブチルリチウムを用いてカップリングさせた後，生じたプロパルギルアルコールの還元－酸化，ヒドロキシケトンの脱水環化，ヒドロホウ素化－酸化，六員環ケトンから七員環ケトンへの環拡大反応，混合チオアセタール化，およびメチル化を経由して，WXYZ環部を収束的に合成することに成功した。３）C’D’E’環部の合成：C’D’E’環部の合成には20段階以上を要していたため，より短段階で合成するルートを検討した。アルデヒドとフリルリチウムのカップリング反応，生じたヒドロキシ基のラジカル的脱酸素化反応を経由することでフラグメントの連結を行い，当研究室で開発したAchmatowicz反応および化学選択的メチル化を利用したエノンの構築に成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したD’環部の構築を検討したが，望まない立体化学を有するジアステレオマーを与えるという興味深い結果が得られた。分子内オキサMichael反応が，基質の構造に大きく影響されることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本申請者が開発したα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法を応用し，WXYZ環部とC’D’E’F’環部からアセタール化により連結し，位置選択的アセタールの開裂によるα-シアノエーテルへの変換，および閉環メタセシス反応によりB’環部を構築し，混合チオアセタールに変換後，ラジカル条件での還元を行うことでA’環部を構築し，W-F’環部の基本骨格の合成に成功した。A’環部の構築に大きな困難が生じたため，まだ完成はしていないものの，おおむね順調に進展している。さらに，合成フラグメントであるWXYZ環部の大量供給に向けて，新たな二環構築型収束的合成法を開発することに成功し，学術論文として発表することができた。また，C’D’E’環部の新たな合成法を検討したところ，分子内オキサMichael反応において望まないジアステレオマーが生成するという興味深い結果が得られ，学術論文として発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は，MTXのG-M環部，およびA-F環部セグメントの合成を行う。１）G-M環部の合成：G-M環部は，GHIJ環部とLM環部を連結しつつK環部を構築することで収束的に合成できると考えた。GHIJ環部については，既に当研究室で合成法が確立しているQRS環部の合成法を応用する。LM環部の合成は既に完了しているが，いくつか問題のある点が残されていたため，この点を改良する。２）A-F環部の合成：A-F環部は，側鎖を含むA環部とDEF環部を連結しつつBC環部を構築することで収束的に合成できると考えた。また，本申請者は，フランとのカップリング，Achmatowicz反応およびオキサ-Michael反応による六員環の構築を経由する三環性化合物の合成法を確立しているので，この方法をDEF環部の合成に応用することにした。側鎖を含むA環部の合成については，Marshal法を利用した３連続不斉中心の構築を経由して合成する。３）合成した化合物の生物活性試験：MTXは1 nMという低濃度で細胞内へのCa2+流入活性を引き起こす。ラット由来のC6グリオーマ（神経膠腫）細胞を培養し，細胞内に取り込まれたCa2+の量を，Ca2+感受性蛍光色素（Fura-2）を用いる方法を利用して定量する。W-F’環部分についてはMTXによって引き起こされるCa2+流入活性が阻害されるか，また，MTXと同様にCa2+流入活性を示すかどうかを確かめる。
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