2017 Fiscal Year Annual Research Report
Control of Generation and Amplification of Chirality
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16H04144
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
坂本 昌巳 千葉大学, 大学院工学研究院, 教授 (00178576)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 不斉合成 / 結晶成長 / 結晶工学 / アミノ酸 / コングロメレート |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然界の高度なホモキラリティー発現にも関連し，アキラルな前駆体から光学的に純粋な化合物を創製する手法の開発は，多くの研究領域で注力されている。我々はアキラルな基質を溶液中で反応させるだけで，高い光学純度の光学活性化合物が得られてくる現象を見出した。この不斉発現増幅現象は，アキラルな化合物の反応によりキラルな生成物が生じることと，さらに生成した不斉中心のラセミ化と優先晶出（動的優先晶出）が同時に系内で起こることで達成できることを解明した。この反応はアキラルな化合物から外的な不斉源を用いずに光学活性体を導く絶対不斉合成法である。期間内に，この手法の適用範囲を拡張し，アミノ酸の不斉合成，医薬品中間体となる複素環化合物にまで研究領域を展開するとともに，実用的な大量不斉合成まで達成することを目的として研究を行った。
マレイン酸とピリジンを水中で撹拌するだけで得られるアスパラギン酸誘導体は，コングロメレート結晶を形成する。反応溶液を継続してガラスビーズとともに懸濁撹拌すると，数日後には不斉増幅が進行し，99%eeのアミノ酸誘導体が得られることを見出した。触媒量の酢酸の添加はラセミ化を促進し，短期間での不斉増幅を達成した。この成果は現在論文執筆中である。
非対称フランとマレイミドの複数のDiels-Alder（DA)付加物がコングロメレートを形成することを見出した。80度にてヘキサンかヘプタンを溶媒として用い，封管中で懸濁撹拌を続けると，数日後には，90%eeの結晶が得られてくる絶対不斉反応を達成した。この成果は現在投稿中である。
クロモンカルボン酸エステルの光二量化反応生成物がコングロメレート形成することを見出した。太陽光照射下で付加反応と逆反応が進行することを確認し，溶液中で光照射をするだけで，不斉発現増幅現象が達成できた。この成果はEur. JOC (2017)に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
アキラルな化合物からの不斉発現・増幅現象の発見と展開に取り組み，マレイン酸にピリジンを付加させることで，外的不斉源を用いずに光学活性なアスパラギン酸の誘導体であるスクシノピリジンが得られることを見出した。ラセミ化が，共役付加反応の逆反応と脱プロトン化により起こることを明らかにした。酢酸が最も優れた触媒であることを見出し，条件を精査することで99％eeの不斉発現に成功した。当初の目標を大きく超える成果が得られた。
さらに，可逆反応として知られているDiels-Alder反応を本反応手法に適応することに成功した。フラン誘導体とマレイミドのDiels-Alder反応の可逆反応速度を触媒を用いることで制御し，外的不斉源を用いずに90％eeの不斉収率を達成した。複数の化合物でコングロメレートを見出し，さらなる展開へと展開できる成果が得られた。
さらに2-ヒドロキシベンズアルデヒドとアセトフェノンを塩基中で反応させると，アルドール反応に続いて分子内のMichael不可により，光学活性なフラバノンの結晶が析出する現象も見出した。
これらの反応のキラリティーは最初に生成する結晶核のキラリティーが系全体のキラリティーを制御する場合や，キラリティーの揺らぎによるものであり，種結晶の添加以外の方法では，キラリティーを能動的に制御することが難しい。そこで，新たな試みとして，結晶核の生成をキラル光を用いて制御する手法を検討したところ興味深い成果を得た。
以上のように当初の予定を超える成果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
アキラルな基質を原料とし，キラル中心を形成する反応と動的結晶化を組み合わせることによる新しい絶対不斉合成手法を開発するテーマである。生命の起源に深く関わる手法であることから，アミノ酸やその関連化合物の絶対不斉合成を中心に検討する予定である。
本手法は，外的不斉源を用いずに不斉反応を効率良く達成できることから化学工学的にも優れた手法である。従って医農薬品の中間体などの付加価値の高い化合物の不斉合成にも展開する予定である。
また，本手法の不斉制御の方法として，キラル光を用いた結晶核のキラリティーの制御にも合わせて注力する予定である。物理的な光のキラリティーを化学物質のキラリティーに変換することができれば，不斉化学分野のブレークスルーとなるだろう。
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